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前言

免疫療法是治療癌癥的一種革命性方法，包括基于細胞的療法、疫苗、檢查點抑制劑和靶向抗體，以及涉及免疫細胞接合器的最新方法。免疫細胞接合器是一種基于生物工程抗體的分子，旨在將免疫細胞重定向至腫瘤。大多數(shù)免疫細胞接合器是具有多個臂的抗體，通過靶向腫瘤抗原和效應細胞表面分子來橋接腫瘤細胞和效應細胞。效應細胞分子必須觸發(fā)激活免疫效應細胞殺傷機制的信號通路。因此，這些分子的作用模式是在腫瘤細胞和免疫細胞之間形成免疫突觸。

第一代雙特異性免疫細胞接合器被設計成靶向T細胞上CD3和白血病B細胞上的腫瘤抗原如CD19。這些藥物在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者方面已顯示出良好的療效，但仍存在許多挑戰(zhàn)。特別是，細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關的神經毒性，以及治療后復發(fā)和實體瘤療效不佳，都是嚴重的挑戰(zhàn)。

目前，人們正在努力提高T細胞接合器的安全性和有效性，包括開發(fā)對CD3具有較低親和力的分子，靶向共刺激T細胞分子，并且可以在腫瘤微環(huán)境中被條件激活。此外，還正在探索靶向具有內在腫瘤細胞殺傷能力的其他類型的免疫效應細胞，如γδT細胞、自然殺傷（NK）細胞和髓系細胞。

T細胞接合器

Blinatumomab是第一個獲得FDA批準的CD3×CD19雙特異性T細胞接合器（BiTE），其于2014年被批準用于治療成人和兒童的復發(fā)或難治性（R/R）前體B細胞急性淋巴細胞白血�。˙-ALL）。其他靶向CD19和CD3的T細胞結合器包括TNB-486、duvortuxizumab和AFM11，用于治療B細胞白血病。然而，嚴重的毒性使duvortuxizumab和AFM11的臨床試驗停止。人們不僅對CD3靶向結合器的安全性表示擔憂，而且經典BiTE分子的半衰期也只有幾個小時，需要連續(xù)靜脈輸注。CRS和神經毒性是最令人關注的不良事件，它們具有劑量限制毒性，可導致嚴重的多器官衰竭甚至死亡。

相當一部分患者對T細胞接合器治療沒有反應，或隨后經歷癌癥復發(fā)。免疫抑制因子可以解釋這種對blinatumomab治療的耐藥性，例如，因為T細胞抑制性配體PD-L1的表達在一些接受治療的患者中上調，并且外周血中調節(jié)性T細胞數(shù)量的增加也與無應答者有關。在T細胞接合器治療過程中，由于免疫檢查點蛋白的上調而導致的T細胞耗竭是原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在免疫逃逸機制。

腫瘤特異性是限制免疫細胞結合器脫靶效應的一個重要特征。許多腫瘤抗原也由正常細胞表達，而來源于腫瘤細胞內蛋白并由MHC分子呈遞的肽抗原可以擴大靶向腫瘤抗原譜，并開辟新的治療機會�？拱┟庖邉訂T單克隆T細胞受體（ImmTACs）是一種新型的雙功能抗體藥物，結合了基于TCR的靶向系統(tǒng)和抗CD3單鏈抗體效應器功能。因此，這些分子可以將多克隆效應性T細胞重定向到肽-MHC復合物中呈現(xiàn)的TAAs或腫瘤特異性新抗原，包括來自細胞內蛋白質的抗原。Tebentafusp是第一個ImmTAC，靶向黑色素瘤相關抗原gp100與HLA-a*02:01復合物呈遞的多肽；這種藥物已經在晚期葡萄膜黑色素瘤患者中顯示出臨床活性，并于2016年被FDA授予孤兒藥資格，并于2019年獲得快速通道資格。在tebentafusp成功的推動下，幾種基于雙特異性ImmTAC的分子目前正在進入臨床試驗（NCT03515551、NCT03973333和NCT04262466）。

調節(jié)分子對腫瘤細胞的親和力是提高腫瘤靶向性的另一種策略。親和性是由多個單獨結合元件的親和力產生的累積結合強度，因此，抗體可以調整增加針對腫瘤細胞的結合元件（或價態(tài)）的數(shù)量，從而增加親和力并有利于它們與腫瘤細胞的接合。這種方法的一個例子是二價腫瘤抗原結合物cibisatamab（RO6958688），它是一種雙特異性T細胞結合器，具有兩個針對癌胚抗原（CEA）的Fab結構域和一個針對CD3的Fab域。目前正在對局部晚期和/或轉移性CEA表達實體瘤患者進行I期評估（NCT02324257）。

T細胞接合器的治療也受到顯著毒性的限制，如CRS，這些毒性與誘導強大的免疫效應反應直接相關。緩解CRS的一種選擇是使用分子策略限制T細胞活化，該策略旨在降低T細胞結合器對靶CD3的親和力。AMG424是針對多發(fā)性骨髓瘤開發(fā)的靶向CD38和CD3的T細胞接合器，其具有親和力降低的抗CD3 scFv。AMG424目前正在多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床試驗（NCT03445663）中進行評估。

限制T細胞結合器過度激活T細胞的另一種方法包括靶向T細胞共刺激分子，如CD137（4-1BB）和CD28，而不是CD3。由此產生的僅一部分T細胞的參與將靶向腫瘤外毒性和CRS降至最低。此外，靶向CD137的雙特異性分子可導致記憶T細胞庫的擴增，其具有獨立于雙特異性抗體靶向的抗原而自然識別多種腫瘤抗原的潛力。CD137也由NK細胞和γδT細胞表達，因此這些分子可以動員額外的免疫效應細胞。一項I期臨床研究目前正在評估PRS-343治療HER2陽性乳腺腫瘤的療效，該藥物靶向乳腺癌抗原HER2和CD137。初步報告顯示，PRS-43耐受性良好，只有輕度至中度不良事件，與CD8+T細胞的擴增和臨床益處有關（NCT03330561）。

γδT細胞接合器

傳統(tǒng)的T細胞依賴于MHC系統(tǒng)進行抗原呈遞，但γδT細胞可以通過識別應激誘導的分子來識別和殺死獨立于MHC抗原呈遞的轉化細胞，因此具有泛群體免疫治療的潛力。浸潤性腫瘤的兩種主要γδT細胞亞型具有Vδ1或Vδ2 TCR鏈。Vδ1 T細胞亞群包括具有促進腫瘤生長潛力的效應T細胞和調節(jié)T細胞，而Vδ2 T細胞是促炎效應T細胞亞群。Vδ2鏈主要與Vγ9鏈配對；在健康個體中，95%的循環(huán)γδT細胞是Vγ9Vδ2 T細胞。此外，γδT細胞還表達幾種NK細胞共有的免疫受體，如DNAM1、CD16A和NKG2D。

在臨床前模型中，用HER2/Vγ9雙特異性抗體體外擴增γδT細胞可顯著降低胰腺癌和結腸癌的生長。此外，還報告了一種tribody（HER2xCD16），其包含兩個HER2特異性單鏈片段，與一個靶向γδT細胞和NK細胞上表達的CD16單鏈片段融合，增強了γδT細胞和NK細胞介導的HER2表達腫瘤細胞的裂解。

此外，還測試了結合Vδ2 TCR特異性和腫瘤靶向VHH抗體的雙特異性γδT細胞接合器，如CD40、CD1d和EGFR。I/IIa期臨床試驗（NCT04887259）正在評估難治性慢性淋巴細胞白血病、AML或多發(fā)性骨髓瘤患者的Vγ9Vδ2 T細胞結合器，該抗體直接結合腫瘤表達的CD1d和Vγ9Vδ2 T細胞的Vδ2 TCR鏈；然而，該公司宣布，由于競爭激烈，將停止該項目。另一種靶向PSMA的γδT細胞接合器（LAVA-1207）正在難治性轉移性去勢耐受性前列腺癌患者的I/IIa期臨床試驗中進行評估（NCT05369000）。

NK細胞接合器

為了直接調動NK細胞的抗腫瘤潛力，已經開發(fā)了多種NK細胞接合器，其包括具有不同支架、價態(tài)、親和力和藥代動力學特征的基于抗體的分子。

通過一個激活受體的NK細胞結合器

鑒于其在NK細胞介導的ADCC中的關鍵作用，產生的第一個動員NK細胞對抗癌癥的分子靶向激活的Fc受體CD16A和腫瘤抗原。針對CD30（AFM13）和EGFR（AFM24）的NK細胞接合器已分別在II期和I/II期臨床試驗中進行了測試，另一種針對CD123（AFM28）的分子正在進行臨床前測試。AFM13是處于開發(fā)最領先的NK細胞接合器，其治療效果已在R/R霍奇金淋巴瘤、CD30陽性T細胞淋巴瘤和轉化型蕈樣肉芽腫患者中進行了評估。應該注意的是，CD16A在腫瘤微環(huán)境中從細胞表面裂解，這可能限制這些分子的治療效果。此外，靶向CD16A的這些類型的接合器本身不能單純地被認為是NK細胞接合器，而是被稱為ICE（先天細胞接合器），因為CD16A也在髓系細胞如巨噬細胞上表達。

盡管CD16A由于其在ADCC中的功能而成為治療靶向的典型NK細胞受體，但其他激活受體，如NKG2D、NKp46和NKp30，也可被靶向。例如靶向骨髓瘤細胞上的CS1（SLAM7）的抗NKG2D NK細胞接合器或由與靶向腫瘤抗原（如CD38和BCMA）和NKG2D配體（MICA、ULBP1或ULBP2）組成的NK細胞結合器已在小鼠模型中顯示出激活NK細胞的抗腫瘤活性。然而，從腫瘤細胞表面或外泌體分泌脫落會產生可溶性形式的NKG2D配體，這可能會限制這種NK細胞結合器的效力。

通過兩種激活受體的NK細胞結合器

基于不同活化受體的共同參與對于實現(xiàn)強NK細胞活化非常重要。目前，已經開發(fā)出靶向兩種活化受體的NK細胞接合器；它們包括能夠結合CD16A的Fc部分以及靶向活化受體NKG2D、NKp46或NKp30的Fab結構域。設計用于靶向NKG2D和CD16A以及腫瘤抗原（HER2、EGFR、CD33或BCMA）的三特異性NK接合器治療分子（TriNKET）已顯示出比僅靶向CD16A的NK細胞接合器更大的NK細胞活化，并且目前正處于針對各種實體瘤的I/II期或I期試驗中。

例如，基于抗體的NK細胞接合器治療（ANKET）分子通過NKp46和CD16動員NK細胞并靶向腫瘤抗原。與CD16-腫瘤抗原雙特異性抗體相比，這些分子在體外能更好地激活NK細胞和裂解腫瘤細胞。靶向CD123（SAR443579）的NKp46ANKET分子目前正在一項I/II期試驗中進行評估，用于治療R/RAML、B細胞急性淋巴細胞白血病和高危骨髓增生異常綜合征。

另一個被稱為FLEX-NK的平臺基于專有的四價多功能形式產生NKp46結合的NK細胞結合器。柔性接頭允許同時結合多種抗原，即使在由不同細胞表達時也是如此。靶向CD38的FLEX-NK分子CYT-338對CD38+多發(fā)性骨髓瘤細胞顯示出比daratumumab更大的劑量依賴性NK細胞效應活性。此外， CYT-338導致的NK細胞自相殘殺比daratumumab少，細胞因子釋放也少。此外，針對EGFR或BCMA以及CD16A和NKp30的NK細胞接合器已被證明對體外腫瘤細胞和體內臨床前模型中有效。

因此，通過靶向主要在NK細胞上表達的多種激活受體，NK細胞接合器代表了一類新的潛在癌癥治療方法。與傳統(tǒng)抗體和T細胞治療相比，在臨床前和早期臨床研究中具有良好的療效和安全性。

髓系細胞接合器

髓系細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和粒細胞，在腫瘤微環(huán)境中高度豐富，在那里它們可以具有促腫瘤或抗腫瘤特性。例如，巨噬細胞不僅通過介導吞噬作用和細胞毒性功能，而且通過分泌促炎因子和向T細胞遞送抗原，具有抗腫瘤作用。一類新的分子旨在通過特異性靶向激活FcRs、靶向免疫調節(jié)劑CD40或通過遞送免疫刺激劑來激活髓系細胞的抗腫瘤活性。

靶向FcRs CD64和CD89

與T細胞定向的方法不同，T細胞定向方法需要抗體的特定可變區(qū)與激活的細胞表面受體結合，而巨噬細胞上的FcγRs與抗體的Fc區(qū)結合，促進對靶細胞的ADCP。然而，IgG-Fc與抑制性受體CD32B的結合可以具有免疫抑制作用，因此髓系細胞接合器被開發(fā)為與激活的FcγRs結合，而不與CD32B結合，并促進ADCP和交叉啟動。其中包括靶向CD64的雙特異性分子和幾種腫瘤抗原，包括CD30、HER2、EGFR和Met。然而，盡管進行了一些令人鼓舞的臨床前研究，但由于臨床試驗缺乏療效，它們的開發(fā)已經停止。

巨噬細胞還表達IgA-Fc受體CD89（也稱為FcαRI），為使用IgA作為靶向巨噬細胞的替代手段提供了機會，同時避免了抑制性CD32B。此外，IgA與CD89結合后激活的中性粒細胞在殺死腫瘤細胞方面比通過IgG與FcγRs結合激活更有效。然而，由于IgA分子高度糖基化，并且它們在體內的半衰期比IgG短。因此，目前已有研究的是靶向CD89和腫瘤抗原的雙特異性IgG抗體。

另一種策略涉及一個新的“交叉同種型”Fc區(qū)，該區(qū)由IgG1和IgA的組合產生。這些人工產生的IgGA抗體不僅以與IgA抗體相似的親和力與人CD89結合，而且以與IgG1抗體相似的親和性與人CD64、CD32A、CD32B和C1q結合�？笻ER2的IgGA抗體已顯示在體外比IgG1抗體更大程度上促進表達HER2腫瘤細胞系的ADCP。靶向EGFR或gp75、CD89并含有功能性IgG-Fc尾部的三特異性單克隆抗體TrisomAb動員NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞在體外和體內殺死腫瘤細胞。

腫瘤靶向免疫調節(jié)劑

實體瘤治療中的一個主要挑戰(zhàn)是應對腫瘤的免疫抑制微環(huán)境。通過誘導CD40信號傳導激活抗原呈遞細胞被認為是一種很有前途的方法。CD40–CD40L相互作用可導致支持T細胞活化、增殖和抗體產生的共刺激信號通路的上調。此外，CD40可以誘導巨噬細胞殺死腫瘤。靶向CD40和腫瘤抗原的雙特異性抗體提供了一個新的機會。

ABBV-428是一種靶向間皮素和CD40的腫瘤靶向免疫調節(jié)劑，旨在與腫瘤抗原間皮素相互作用，并在腫瘤微環(huán)境中激活CD40，實現(xiàn)局部而非全身免疫激活。間皮素是一種細胞表面分子，在胰腺、肺和卵巢的上皮性間皮癌中高表達。ABBV-428提高了CD40激動劑的安全性。然而，在針對晚期間皮瘤或卵巢癌患者的單藥治療中，其臨床活性較低。隨后的研究可能會研究腫瘤內藥物暴露和結合的藥代動力學和藥效學，以進行劑量優(yōu)化。

一種多特異性設計的錨蛋白重復蛋白（DARPin），抗FAP × CD40被開發(fā)為對抗CD40激動劑的全身毒性的替代方法。該分子被設計為通過與間質中的FAP交聯(lián)來激活腫瘤微環(huán)境中的CD40，F(xiàn)AP由許多實體瘤的癌癥相關成纖維細胞大量表達。它不具有Fc區(qū)，因此不能通過FcR結合交聯(lián)，這將導致較少的全身激活。目前正在進行一項I期臨床試驗（NCT05098405），以評估抗FAP×CD40 DARPin MP0317單藥治療晚期實體瘤成年患者的藥效和耐受性。

免疫刺激劑-抗體偶聯(lián)藥物

免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物（ISACs）將腫瘤靶向單克隆抗體與強效免疫刺激劑結合。ISACs可以將先天免疫受體激動劑特異性地輸送到腫瘤部位，局部激活腫瘤浸潤的髓系細胞。從機制上講，ISACs靶向腫瘤抗原，促進其被FcγRs介導的髓系細胞攝取。激動劑可以與其細胞內的同源受體相互作用。

NJH395是一種新型的ISAC，由與抗HER2抗體偶聯(lián)TLR7激動劑組成，最近正在HER2陽性的晚期非乳腺癌患者的I期臨床試驗中進行評估。在這項研究中，CRS是可控的。另一種ISAC，SBT6050，一種將抗HER2與TLR8激動劑偶聯(lián)的ISAC，因毒性而被撤回。

BDC-1001，一種與TLR7和TLR8激動劑偶聯(lián)的HER2-靶向ISAC，在晚期HER2-表達實體瘤的I/II期試驗中進行了評估（NCT04278144），并將在轉移性乳腺癌的II期試驗（NCT05954143）中進行評估。結果表明，它具有良好的耐受性，并且在各種HER2陽性腫瘤的患者中觀察到令人鼓舞的臨床活動�；�于TLR靶向的其他ISACs的開發(fā)正在進行中，包括靶向表達CEA腫瘤的BDC-2034。

另一類ISACs將抗體與STING激活劑偶聯(lián)。STING是一種胞質蛋白，對啟動I型IFN-依賴性先天免疫至關重要。TAK-500是一種新型ISAC，含有STING激動劑與抗CCR2抗體聯(lián)合靶向CCR2+髓系細胞。TAK-500正在晚期實體瘤患者（NCT05070247）中進行I期臨床試驗。XMT-2056是一種HER2靶向的STING激動劑ISAC。臨床前模型已經表明，在HER2低表達和高表達的模型中，該藥物作為單一療法具有高抗腫瘤活性。然而，由于在劑量增加期間有患者出現(xiàn)嚴重不良事件，I期臨床試驗目前暫停。

小結

近年來，各種免疫細胞一直是人們關注的焦點，幾種創(chuàng)新的治療方法在臨床上顯示出令人鼓舞的結果。然而，毒性將第一代免疫細胞接合器的使用限制在最大耐受劑量，這可能低于治療實體瘤的最大療效所需的劑量。因此，下一代細胞接合器被設計成更安全、觸發(fā)新的作用機制或利用以前未開發(fā)的免疫細胞類型。特別是，先天免疫細胞接合器通過利用先天免疫細胞的細胞殺傷能力并增強這些細胞形成抗腫瘤T細胞反應的能力，為基于T細胞重定向的方法提供了替代方案。

將免疫細胞接合器與其他治療方式相結合治療實體瘤的試驗也備受期待。表達免疫檢查點分子的上調是BiTE治療耐藥性的主要機制之一。免疫檢查點阻斷的聯(lián)合治療可以重新激活免疫反應并提高抗腫瘤活性�；�療和免疫療法的組合還可以通過促進免疫原性細胞死亡、調節(jié)性T細胞耗竭、穩(wěn)態(tài)T細胞增殖和髓源性抑制細胞耗竭來增強細胞接合器在實體瘤中的功效。最后，未來的療法還可以結合細胞因子、靶向治療以及細胞治療。

參考文獻：

1. Newimmune cell engagers for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2024 Jan 25.

       原文標題 : 癌癥免疫治療中的新型免疫細胞接合器