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免疫系統(tǒng)的進(jìn)化是為了保護(hù)宿主免受病原體、腫瘤和毒素的侵害，并促進(jìn)組織修復(fù)。為了應(yīng)對宿主每天面臨的威脅，免疫系統(tǒng)必須識別并阻止或減輕來源廣泛的攻擊物，保護(hù)自身結(jié)構(gòu)（即必須有自我耐受性）和外來非攻擊物（即必須對共生和互惠生物有耐受性）。此外，免疫系統(tǒng)還會對過去的攻擊物反應(yīng)更快、更強(qiáng)、更特異，這一特征被稱為免疫記憶。

目前，克隆選擇理論（CST）是當(dāng)前用于解釋免疫識別和免疫記憶的基礎(chǔ)和核心。然而，CST對許多問題，比如自身免疫耐受的局限、抗原變異和多樣性以及交叉反應(yīng)等無法做出完美解釋。在過去的幾十年里，人們對CST理論做出了擴(kuò)展和修改并提出新的理論，以解釋一些新的實驗證據(jù)，例如抗原呈遞細(xì)胞（APCs）、T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的相互作用、T細(xì)胞無能以及佐劑誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。雖然到目前為止，還沒有一個提出的理論能夠完全解釋免疫現(xiàn)象的全部，但免疫識別理論的發(fā)展已經(jīng)極大地促進(jìn)我們對免疫學(xué)和相關(guān)疾病的認(rèn)知，也將推動自身免疫、腫瘤免疫藥物以及疫苗的開發(fā)。

克隆選擇理論

克隆選擇理論的前提是，在生理條件下，免疫系統(tǒng)能夠耐受自身成分，并通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的數(shù)量、類型、成熟程度和反應(yīng)閾值來產(chǎn)生對外來抗原的免疫力。淋巴細(xì)胞由于其抗原結(jié)合受體上存在獨(dú)特的可變區(qū)而具有抗原特異性。免疫球蛋白（Ig）和T細(xì)胞受體（TCR）是兩種類型的抗原結(jié)合受體，分別定義了兩種主要類型的淋巴細(xì)胞，即B細(xì)胞和T細(xì)胞。

CST最早由Burnet于1957年提出，它基于Jerne的自然選擇理論和類似于Talmage提出的概念。CST解釋了免疫系統(tǒng)如何對抗原作出反應(yīng)并形成記憶：（A）每個淋巴細(xì)胞及其克隆后代都攜帶一個抗原結(jié)合受體的單一克隆，該克隆具有獨(dú)特的特異性，是由基因片段的重組和抗原結(jié)合受體可變區(qū)的突變隨機(jī)產(chǎn)生的；（b） 抗原結(jié)合受體誘導(dǎo)細(xì)胞活化、增殖和分化，否則不會活化；（c） 被招募的細(xì)胞負(fù)責(zé)對抗感染或癌細(xì)胞，并產(chǎn)生處于休眠狀態(tài)的記憶細(xì)胞，該記憶細(xì)胞準(zhǔn)備在與抗原進(jìn)一步接觸時被再活化；（d）在初級淋巴器官的個體發(fā)育過程中，攜帶自身分子受體的淋巴細(xì)胞都會被清除，或者在外周受到其他機(jī)制的抑制。根據(jù)最后一個假設(shè)，可以得出結(jié)論，根據(jù)CST，免疫系統(tǒng)通過不檢測或在意外檢測時忽略自身分子來區(qū)分自我和非自我。

然而，CST并沒有完全解釋以下免疫現(xiàn)象：（一）T和B細(xì)胞的陽性選擇；（ii）天然自身抗體和天然自身免疫；（iii）致病性抗原的低劑量和高劑量耐受性；（iv）無能；（v） 需要佐劑和T細(xì)胞-B細(xì)胞協(xié)同誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；（vi）獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)。

雙信號理論

Bretscher和Cohn的“兩個信號”/“抗原的關(guān)聯(lián)識別”理論接受了大多數(shù)CST框架，包括自我-非自我辨別的需要，但認(rèn)為淋巴細(xì)胞激活有以下限制：（i）為了被激活，淋巴細(xì)胞必須接收兩個信號：來自其抗原結(jié)合受體的信號1和來自效應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞（T輔助細(xì)胞）的信號2，效應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞“告訴”第一個細(xì)胞其行為應(yīng)該是什么；（ii）如果淋巴細(xì)胞僅接收信號1，則其無法激活。因此，對自身抗原具有特異性的新出現(xiàn)的克隆將通過接收信號1立即失活，這解釋了無能的機(jī)制和必要性，這一理論主要基于實驗證據(jù)。

然而，雙信號理論并不能解釋以下現(xiàn)象：（a）過繼轉(zhuǎn)移到主要組織相容性復(fù)合體（MHC）缺陷個體的幼稚T細(xì)胞壽命顯著縮短；（b） 成熟B細(xì)胞和T細(xì)胞中細(xì)胞表面Ig或TCRα鏈基因的有條件敲除也會導(dǎo)致細(xì)胞快速消除；（c） 骨髓中的B細(xì)胞輸出大大超過了存活進(jìn)入幼稚B細(xì)胞再循環(huán)池的細(xì)胞數(shù)量；（d） 缺乏或存在寡克隆B細(xì)胞的小鼠TCR Vβ多樣性大大降低，注射多克隆而非單克隆、Ig或Fab片段可以恢復(fù)T細(xì)胞多樣性；（e） 健康個體中存在“病理性”抗自身T和B細(xì)胞，如抗dsDNA和類風(fēng)濕因子，以及在感染或非特異性炎癥期間其滴度的增加；（f） 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)。

陌生人與危險信號理論

Janeway和Matzinger的模型也接受了大多數(shù)CST模式，并基于雙信號模型。然而，他們假設(shè)刺激免疫反應(yīng)的主要因素是通過先天免疫機(jī)制識別“危險”或“陌生人”信號以及抗原。APC通過模式識別受體（PRRs）識別這種“危險”或“陌生人”信號，一旦激活，APC向淋巴細(xì)胞提供信號2。因此，根據(jù)陌生人/危險信號理論，免疫系統(tǒng)進(jìn)化為區(qū)分自我和傳染性非自我，免疫系統(tǒng)的破壞性效應(yīng)器功能僅針對危險因素。更具體地說，APC中存在的PRRs對病原體相關(guān)分子模式（PAMP）的識別將激活這些細(xì)胞，然后這些細(xì)胞將吞噬和處理病原體，并將相關(guān)的MHC肽呈遞給幼稚T細(xì)胞。

Janeway關(guān)鍵性地假設(shè)PAMP在本質(zhì)上是非自我的。然而，后來的研究表明，自身分子也可以激活PRRs，PAMPs也存在于非感染性生物體中，如正常的腸道菌群。因此，Janeway關(guān)于“陌生人”只存在于傳染性非自我中的假設(shè)并不成立。為了解決這個問題，Matzinger聲稱，免疫反應(yīng)不僅是由外來分子觸發(fā)的，而且是由“來自受損細(xì)胞的內(nèi)源性細(xì)胞警報信號”觸發(fā)的。因此，如果自身成分發(fā)出危險信號（如細(xì)胞壓力或破壞），它們可能會引發(fā)免疫反應(yīng)；如果非自身成分不危險（例如胎兒或共生細(xì)菌），則可以耐受。此外，危險信號理論還聲稱，在存在危險的情況下發(fā)生的自身免疫不會持續(xù)，因為在危險信號消除后，外周耐受機(jī)制將迅速啟動以控制免疫系統(tǒng)。

然而，反對危險信號理論的人認(rèn)為，危險的概念是擬人化的，沒有得到很好的定義。例如，細(xì)胞可以因壞死而死亡，而不會對生物體的組織造成損傷，并且可以對無害抗原（如過敏原或食物抗原）產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，如果免疫系統(tǒng)使用物理因素（注射途徑、濃度、聚集、定位等）或PRRs作為觸發(fā)免疫反應(yīng)的主要決定因素，它就無法做出抗原特異性免疫反應(yīng)所需的軀體選擇決定。最后，損傷是由免疫系統(tǒng)本身引起的，然后生物體很容易進(jìn)入無限的免疫激活正反饋回路。

功能識別理論

功能識別理論是危險信號理論的延伸，該理論提出免疫識別可以在沒有抗原特異性結(jié)構(gòu)識別的情況下發(fā)生。在識別出攻擊行為后，免疫系統(tǒng)會觸發(fā)效應(yīng)機(jī)制來維持體內(nèi)平衡。根據(jù)免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放的特征，將反應(yīng)分為Th1、Th17或Th2型。Th2反應(yīng)由蠕蟲、毒素和過敏原誘導(dǎo)，由先天2型淋巴細(xì)胞和CD41 Th2細(xì)胞協(xié)調(diào)，產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。Th2免疫原不具有共同的結(jié)構(gòu)特征，似乎不能被PRRs直接識別。功能識別理論提出，Th2免疫原通過其功能特性被識別，例如促進(jìn)損傷相關(guān)分子模式的釋放和激活感覺神經(jīng)元的能力。因此，具有相同性質(zhì)（蛋白酶、碳水化合物活性酶、配體結(jié)合蛋白等）但結(jié)構(gòu)不同的Th2抗原會引發(fā)相同的免疫反應(yīng)。

然而，功能識別理論存在不確定性，例如缺乏內(nèi)在佐劑性的抗原如何產(chǎn)生適應(yīng)性Th2免疫反應(yīng)？先天性和適應(yīng)性2型反應(yīng)如何在體內(nèi)被不同地激活？以及屏障部位的功能識別如何誘導(dǎo)組織駐留記憶？并且這種記憶在炎癥后會持續(xù)變化。

連續(xù)性準(zhǔn)則

Pradeu和Carosella設(shè)計了“連續(xù)性準(zhǔn)則”，試圖更好地解釋有悖于“自我-非自我”辨別的免疫原性概念。CST根據(jù)對外來物的識別解釋了為什么以及何時發(fā)生免疫反應(yīng)，然而，CST的自我概念并不能解釋為什么自我成分經(jīng)常引發(fā)免疫反應(yīng)，而許多外來成分被生物體耐受。為了解決這個問題，他們提出免疫系統(tǒng)耐受一組內(nèi)源性和外源性抗原，每天以一定的頻率與這些抗原接觸，免疫反應(yīng)是由這些抗原模式的不連續(xù)性引發(fā)的。不連續(xù)性被定義為：[1]某種抗原數(shù)量的變化；[2] 新抗原和系統(tǒng)已經(jīng)適應(yīng)的抗原之間的分子差異程度；以及[3]新抗原模式的出現(xiàn)速度（接觸頻率的變化）。因此，連續(xù)性標(biāo)準(zhǔn)與自我-非自我理論的區(qū)別在于，免疫原性標(biāo)準(zhǔn)不是抗原的來源，而是相關(guān)組織的變化速度。

然而，這個理論潛在的問題是，連續(xù)性準(zhǔn)則在定義觸發(fā)免疫反應(yīng)的“抗原模式改變”的構(gòu)成方面缺乏特異性。此外，連續(xù)性準(zhǔn)則仍需要更多的實證驗證，以證明其在不同免疫背景下的有效性和適用性。

獨(dú)特性網(wǎng)絡(luò)理論

在20世紀(jì)60年代初，兩個獨(dú)立的研究小組表明，抗體也可以作為抗原發(fā)揮作用，引發(fā)針對其可變區(qū)域的特異性Igs的產(chǎn)生。然后創(chuàng)造了獨(dú)特型和抗獨(dú)特型，分別指代免疫球蛋白可變區(qū)上的抗原決定簇和針對這些結(jié)構(gòu)的抗體。

十年后，Jerne提出了“免疫網(wǎng)絡(luò)假說”，該假說認(rèn)為，識別其他免疫球蛋白不同部分的抗免疫球蛋白的存在將使網(wǎng)絡(luò)中生物體的所有淋巴細(xì)胞相互連接。當(dāng)時，Jerne根據(jù)每個人能識別的Ig可變區(qū)部分預(yù)測了兩種抗獨(dú)特型抗體子集。一個子集將針對不負(fù)責(zé)抗原結(jié)合的獨(dú)特位，稱為抗獨(dú)特型集。另一個子集將針對與抗原結(jié)合位點(diǎn)重疊的獨(dú)特位，因此，其獨(dú)特位類似于抗原的構(gòu)象結(jié)構(gòu)。Jerne將第二個子集稱為抗原的“內(nèi)部圖像”。已經(jīng)表明，內(nèi)部圖像不僅在形狀上而且在功能上都與抗原相似，在某些實驗條件下，它們可以刺激針對抗原的特異性抗體的產(chǎn)生。此外，Jerne提出，獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)理論（INT）將是解釋免疫前庫選擇、自然自身免疫、記憶和外周耐受的關(guān)鍵，因為抗抗體的反饋控制足以在不與抗原接觸的情況下確定和維持免疫庫，并抑制自身免疫性疾病的發(fā)展。因此，對于INT，耐受性和免疫反應(yīng)是網(wǎng)絡(luò)的特性，當(dāng)與抗原接觸時，它能夠控制具有自身獨(dú)特型的克隆，并激活其他抗原特異性的克隆。

INT引入的系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)視圖也允許在免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間進(jìn)行比較。免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相似性在成分水平上似乎并不顯著，但在系統(tǒng)行為水平上卻很強(qiáng)。兩者都構(gòu)成了由大量相互連接的細(xì)胞組成的網(wǎng)絡(luò)，這些細(xì)胞通過刺激和抑制相互作用相互連接；這兩個系統(tǒng)遍布全身，可以對各種各樣的環(huán)境刺激做出反應(yīng)；兩者都能區(qū)分自成分和非自成分；神經(jīng)元和淋巴細(xì)胞都表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)和Ig表基因家族（如TCR）的基因；最值得注意的是，這兩個系統(tǒng)都能夠?qū)W習(xí)（記憶），而不能通過遺傳機(jī)制將獲得的信息直接傳遞給下一代。由于這些相似之處，自20世紀(jì)70年代初以來，許多INT信徒一直在提出，理解免疫系統(tǒng)的進(jìn)展可能會為理解大腦帶來新的想法。

然而， INT的反對者強(qiáng)調(diào)了以下幾點(diǎn)問題：（a）它沒有提供詳細(xì)的機(jī)制來解釋免疫系統(tǒng)如何對抗原做出反應(yīng)；（b） 它沒有說明在T和B細(xì)胞個體發(fā)育、無能、自然自身免疫、背景（注射途徑、佐劑等）和先天免疫（樹突狀細(xì)胞、PRRs等）中的陽性和陰性選擇在免疫反應(yīng)中的作用；（c） 沒有提出任何機(jī)制來確保INT工作所需的高連接級別，并且無法調(diào)節(jié)未連接的克��；（d） 在小鼠中注射抗體并不總是產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體；（e） 該理論并沒有導(dǎo)致其在免疫學(xué)方面提出的任何實際改進(jìn)，例如使用內(nèi)部圖像開發(fā)疫苗。

INT的繼承者們對INT進(jìn)行了擴(kuò)展和修正，他們試圖解決原始理論中沒有解釋的問題。然而，INT的所有這些后驗理論發(fā)展都是使用系統(tǒng)方法進(jìn)行的，在細(xì)胞或分子免疫學(xué)水平上沒有提出可測試的機(jī)制。

完全性概念

Coutinho創(chuàng)造了“完全”一詞來解釋抗體庫的形成和網(wǎng)絡(luò)的高度連接性。對他來說，獨(dú)特位之間的交叉反應(yīng)性是如此之高，以至于每個細(xì)胞都會被至少另一個細(xì)胞識別，每個抗原都會在系統(tǒng)中找到一個交叉反應(yīng)的獨(dú)特位。這種高連接性將產(chǎn)生一個完整的免疫庫，能夠識別所有自身和非自身抗原。然而，Coutinho的哲學(xué)完全性概念是不可檢驗的。Langman和Cohn認(rèn)為，“完全”一詞只能意味著無限，由于小鼠只有大約108個淋巴細(xì)胞，其受體庫不能是無限的。此外，他們指出，高交叉反應(yīng)性無助于這一論點(diǎn)，因為如果一個結(jié)合位點(diǎn)對很多不同的分子都有親和力，那么它就沒有真正意義上的特異性。此外，由于可證偽性是將科學(xué)與非科學(xué)區(qū)分開來的一個劃分標(biāo)準(zhǔn)，因此可以認(rèn)為，不可檢驗的完全性概念也是不科學(xué)的。

對稱網(wǎng)絡(luò)理論

“對稱網(wǎng)絡(luò)理論”最早由霍夫曼于1975年提出，并在接下來的幾年里進(jìn)行了修改，以適應(yīng)新的實驗證據(jù)。對稱網(wǎng)絡(luò)理論修改了Jerne的各種抗獨(dú)特型抗體，認(rèn)為對于可以形成免疫反應(yīng)或耐受的每種抗原，免疫系統(tǒng)中都存在兩組相應(yīng)的獨(dú)特型：（a）通過互補(bǔ)相互作用（互補(bǔ)圖像）識別抗原的獨(dú)特型；（b） 識別抗原抗體可變區(qū)的獨(dú)特型，因此在功能上與抗原相似（內(nèi)部圖像）。換句話說，只有當(dāng)抗原與至少一個獨(dú)特位基因相似時，它才是抗原。從這一假設(shè)中可以得出，免疫系統(tǒng)只會識別、處理和響應(yīng)系統(tǒng)中編碼為內(nèi)部/互補(bǔ)圖像集的抗原，獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)是決定免疫庫大小和多樣性的一個因素。

認(rèn)知范式

Cohen提供了一種處理自身免疫的替代范式。他的“認(rèn)知范式”基于INT和二階控制論原理，即任何收集和處理信息的系統(tǒng)都會通過對其主體的內(nèi)部表示來最有效地完成工作。他還認(rèn)識到克隆選擇的發(fā)生，以及在鍛造免疫系統(tǒng)中最重要的力量是由傳染性病原體施加的力量，但他認(rèn)為免疫系統(tǒng)的目的是提高生物體對環(huán)境的適應(yīng)性，而不是區(qū)分自我和非自我或?qū)�抗危險。

Cohen的認(rèn)知范式可以概括為以下假設(shè)：（i）病原體、自身和炎癥背景的原始內(nèi)部表征在基因組中編碼，獨(dú)立于淋巴細(xì)胞的抗原受體（例如toll樣受體、細(xì)胞因子和補(bǔ)體成分）；（ii）APC使用這些受體（原始內(nèi)部表征）來感知抗原；（iii）APC分解抗原，以破壞分子噪聲，并將淋巴細(xì)胞的注意力集中在與背景一起呈現(xiàn)給它們的特定分子信號上；（iv）淋巴細(xì)胞庫是在體細(xì)胞上產(chǎn)生的，但在個體發(fā)育過程中形成，以記錄后來的抗原體驗，并不旨在產(chǎn)生自我耐受。因此，它可能包括對一些自我識別細(xì)胞的積極選擇，以及對不識別自我的細(xì)胞的消極選擇；（v） 在早期發(fā)育階段，母親還通過胎盤和乳汁轉(zhuǎn)移抗體和細(xì)胞，為后代的淋巴細(xì)胞庫提供直接外部環(huán)境和自身的圖像；（vi）背景和感染的種系圖像、自我圖像和母親對環(huán)境的圖像構(gòu)成了一個參考點(diǎn)，定義了系統(tǒng)應(yīng)該尋找和記住哪些抗原；（vii）該系統(tǒng)由至少三個不同的相互連接的網(wǎng)絡(luò)組成：先天免疫細(xì)胞（APC、補(bǔ)體、自然殺傷細(xì)胞等）、T細(xì)胞和B細(xì)胞。這三個細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)共同作用，就像大腦或計算機(jī)一樣，使用并行處理來分析接觸時病原體的不同特征，并作為一個團(tuán)體決定做出何種反應(yīng)。

認(rèn)知范式也沒有提供細(xì)胞或分子水平的詳細(xì)機(jī)制，解釋免疫系統(tǒng)如何處理抗原并整合其背景以產(chǎn)生免疫反應(yīng)，無能在認(rèn)知過程中的作用是什么，以及免疫記憶是如何形成和儲存的。免疫反應(yīng)無疑是多因素的、復(fù)雜的和情境性的，但免疫學(xué)家需要的是一個合適的解釋和預(yù)測框架來設(shè)計和進(jìn)行研究。

小結(jié)

在這里，我們回顧了當(dāng)今主導(dǎo)免疫學(xué)框架的主要理論和假設(shè)。所提出的大多數(shù)概念有助于對這一科學(xué)領(lǐng)域的基本理解，并有助于更好地理解自身免疫性疾病和癌癥治療的疾病病理生理學(xué)和臨床進(jìn)展。然而，完全了解免疫系統(tǒng)對人類的潛在益處仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了我們目前的能力范圍。

大多數(shù)實驗免疫學(xué)家都同意這樣的觀點(diǎn)，即不需要一個事實或概念適用于所有可能的情況。此外，同一問題可能有多種解決方案，有時進(jìn)化已經(jīng)測試并指導(dǎo)了同一生物體中存在多種解決方案。因此，免疫學(xué)史上充滿了兩種對立理論被證明部分正確的例子。一個很好的例子是Ehrlich和Metchnikoff的發(fā)現(xiàn)之間的明顯對立，這引發(fā)了“二分法思維”，以發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)是先天的還是適應(yīng)性的，或是細(xì)胞的還是體液的。

到目前為止，我們有很好的理論來解釋免疫學(xué)在微觀層面上是如何起作用的。我們可以詳細(xì)描述抗原是如何被免疫系統(tǒng)識別的，以及它是如何觸發(fā)效應(yīng)器反應(yīng)的。然而，我們并沒有在同一水平上理解更一般的問題，比如當(dāng)宿主接觸到病原體、毒素或過敏原時，他會對哪些抗原做出反應(yīng)或耐受。這表明，免疫學(xué)需要一個更一般的理論來解釋免疫系統(tǒng)的整體行為，類似于物理學(xué)的“統(tǒng)一理論”。這一理論可能是未來新的實驗證據(jù)衍生出的全新概念的產(chǎn)物，讓我們期待未來能給我們答案。

參考文獻(xiàn)：

1.Theoriesof immune recognition: Is anybody right? Immunology.2024Oct;173(2):274-285

       原文標(biāo)題 : 免疫識別理論的演變