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2020年的美股市場，注定有腫瘤NGS一筆。國內(nèi)的頭部企業(yè)泛生子和燃石醫(yī)學(xué)都已經(jīng)在今年登陸納斯達(dá)克。而現(xiàn)在，腫瘤NGS“融資王”GRAIL也來了。

背靠測序巨頭Illumina，左腳踩上腫瘤早篩，右腳踏著液體活檢，GRAIL從一出生就含著金湯匙。而隨后多輪融資總額達(dá)16．9億美元，GRAIL也毫無疑問成為了腫瘤NGS領(lǐng)域“最靚的仔”。

雖然在每年的ASCO、ESMO等重磅會議上，GRAIL都會公布自己最新的進(jìn)展。然而這些零散的信息卻始終無法幫助我們了解GRAIL的全貌。而且從2016年至今，發(fā)展近5年，GRAIL仍然沒有推出自己的產(chǎn)品。人們都很好奇，這家融得巨款的腫瘤NGS早篩企業(yè)，究竟做得怎么樣？

如今GRAIL申請上市，我們終于有機會通過招股書，窺探這家神秘企業(yè)的真實情況。

GRAIL意為圣杯，要做最有價值的產(chǎn)品

2016年1月，全球最大的NGS供應(yīng)商Illumina宣布成立GRAIL，目的是希望通過簡單的血液檢測來實現(xiàn)早期腫瘤篩查。在Illumina的測序技術(shù)支持下，GRAIL將開發(fā)一種通過直接測定血液中的循環(huán)核酸來實現(xiàn)的全范圍腫瘤篩查檢測。

GRAIL意為圣杯，這個名字代表著Illumina對它的期望。Illumina的高層認(rèn)為腫瘤學(xué)的圣杯所在就是尋找能夠在早期階段進(jìn)行篩查的解決方案，這也是Illumina為GRAIL定下的目標(biāo)。

而在GRAIL的發(fā)展歷程中，Illumina也一直給予充分的支持，先后參與甚至領(lǐng)投了GRAIL的多輪融資。根據(jù)GRAIL在招股書中的披露，Illumina至今仍然是GRAIL最大的股東，持股比例高達(dá)14．6％。

腫瘤早篩市場面向的是所有人群，巨大的人口基數(shù)決定了GRAIL的市場前景非常廣闊。同時隨著對腫瘤研究的不斷深入，人們也逐漸意識到，相比于研發(fā)治療方案，如果能在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期將其攔截，患者的生存率將得到極大的提升。而基因測序技術(shù)，也一直被認(rèn)為有可能成為解決腫瘤早篩問題的最后一塊拼圖。

因此有大量腫瘤NGS企業(yè)都入局腫瘤早篩，嘗試解決這一臨床需求。GRAIL是其中的先行者，更是專注者。

很多腫瘤NGS企業(yè)會選擇在開展腫瘤早篩的同時進(jìn)行腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，從而實現(xiàn)更快速的商業(yè)化。而GRAIL則選擇一心突破腫瘤早篩，持續(xù)用大隊列的臨床研究收集數(shù)據(jù)，不斷打磨自己的產(chǎn)品，以至于至今產(chǎn)品還沒進(jìn)入市場。這也導(dǎo)致了GRAIL至今仍然處于無營收狀態(tài)，沒有任何產(chǎn)品銷售，也不對外提供任何服務(wù)。

GRAIL耐心，資本似乎比GRAIL更加耐心。

GRAIL的融資歷程

在2016年剛成立時，GRAIL就同時完成了Illumina領(lǐng)投的1億美元A輪融資。隨后GRAIL又在接下來的幾年中接連完成了自己的B、C、D輪融資，四輪融資的總?cè)谫Y額達(dá)到16．9億美元，換算成人民幣超過100億，堪稱一級市場的“資本收割機”。

相信GRAIL的投資者，不止包括Illumina和投資機構(gòu)，還包括騰訊、亞馬遜等互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)，強生、BMS等醫(yī)藥企業(yè)。這些機構(gòu)和企業(yè)都看中了GRAIL所在的腫瘤NGS早篩賽道，并且相信GRAIL的商業(yè)計劃，將會使其占領(lǐng)這片市場。

那么拿到巨額資金之后的GRAIL究竟都做了什么？

CCGA研究將連推兩款產(chǎn)品

GRAIL這幾年在做的事情，主要是開展臨床研究來不斷打磨和升級自己的算法。

GRAIL的主要臨床研究

具體來說，GRAIL的臨床研究，主要分為四大項目，CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER。

CCGA是GRAIL用于研發(fā)產(chǎn)品的主要臨床研究，而另外三項，則是與不同機構(gòu)合作的前瞻性隊列。

CCGA研究主要框架

2016年底，GRAIL啟動“循環(huán)游離基因組圖譜”計劃（CCGA計劃），通過對病人和健康人群的游離DNA進(jìn)行提取、測序，比較二者之間的差異，為早期診斷提供幫助。

這是GRAIL正式開展的第一項研究計劃，分為三個不同的子研究進(jìn)行。三個子研究呈遞進(jìn)關(guān)系，CCGA－1主要致力于發(fā)現(xiàn)與腫瘤直接相關(guān)的可檢測靶點；CCGA－2則擴大隊列，深入到算法的訓(xùn)練和驗證中；而現(xiàn)在正在開展的CCGA－3，則是對前兩個階段的成果，也就是最終呈現(xiàn)出的產(chǎn)品，進(jìn)行更進(jìn)一步的臨床驗證。

到目前為止，CCGA項目的前兩項研究已經(jīng)基本完成。研究中納入了接近6700名患者的數(shù)據(jù)，包括CCGA研究入組的4487名參與者和STRIVE研究入組的2202名參與者。這些參與者既包括了腫瘤患者，也包括了未患有腫瘤的人群。

CCGA研究的最新成果，已經(jīng)可以達(dá)到超過99％的特異性和55％的敏感性。對于12種高致死率的腫瘤，敏感性還能進(jìn)一步提升至67％。更加重要的是，在超過90％的陽性測試中，GRAIL準(zhǔn)確的識別出了腫瘤信號的定位。

也就是說，從目前為止的研究成果上看，這一研究成果進(jìn)入到臨床診療環(huán)節(jié)后，不僅能夠發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤患者，而且可以實現(xiàn)較為精準(zhǔn)的腫瘤定位，讓臨床檢驗也可以有的放矢。

基于出色的產(chǎn)品質(zhì)量，和腫瘤早篩方面的迫切需求，美國FDA已經(jīng)在2019年5月授予了GRAIL的“多癌種早期檢測產(chǎn)品”突破性設(shè)備稱號。

而現(xiàn)在，這個產(chǎn)品也有了自己的名字。這款以LDT方式運行的腫瘤早篩產(chǎn)品被GRAIL定名為“Galleri”。根據(jù)GRAIL的計劃，他們將在2021年正式以LDT（臨床實驗室自建項目）方式推出Galleri。

除了Galleri之外，CCGA研究的成果還被GRAIL轉(zhuǎn)化成了另外一款產(chǎn)品，DAC（diagnostic aid for cancer test）。

相比于Galleri，DAC切入的診療環(huán)節(jié)相對靠后，主要用于加快未確診腫瘤患者的確診過程。按照GRAIL招股書中的預(yù)測，在超過1200萬名患者中，有1000萬人會接受侵入性檢查或是耗時較長的臨床檢驗過程。這些檢查會對患者造成身體上的損傷，或是延誤治療。而DAC產(chǎn)品的推出，將幫助臨床醫(yī)生，以更高的效率實現(xiàn)腫瘤患者的確診。GRAIL預(yù)計會在2021年下半年同樣以LDT模式將DAC推向市場。

總體來看CCGA研究的價值已經(jīng)在GRAIL的商業(yè)模式中得到了體現(xiàn)。CCGA研究收集的數(shù)據(jù)成為了GRAIL研究框架中的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，同時在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，已經(jīng)轉(zhuǎn)化出了兩款產(chǎn)品，并都將在2021年被推向市場。

換句話來說，2020年應(yīng)該會是GRAIL最后一個沒有收入的財年。

三項前瞻性臨床研究同時開展

在CCGA之后，GRAIL又接連開展了STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER三項前瞻性臨床研究，從健康受試者的中出發(fā)，通過長期的跟蹤隨訪，進(jìn)一步驗證自己的產(chǎn)品算法。

2017年4月，GRAIL聯(lián)同梅奧診所和Sutter Health，開啟了自己雄心勃勃的STRIVE臨床研究，預(yù)計招募近12萬名18歲以上的女性，并對每一位參與者進(jìn)行長期跟蹤隨訪。招股書上的數(shù)據(jù)顯示，STRIVE研究于2017年2月開始入組，到2018年11月完成入組時，共招募了接近10萬名女性參與者。這些參與者會在長達(dá)30個月的隨訪過程中，接受定期的乳房X光檢查，并在檢查的同時抽血保存樣本。

GRAIL在最初設(shè)計的STRIVE研究野心更大，入組人數(shù)達(dá)到12萬人，并且隨訪時長長達(dá)五年。雖然最終稍微縮水，但仍不影響STRIVE成為最大的乳腺癌早篩隊列研究之一。

目前為止GRAIL尚未報告STRIVE的臨床研究結(jié)果，但是STRIVE的部分?jǐn)?shù)據(jù)被用于了CCGA研究中。從前文提到的數(shù)據(jù)中看，約占目前CCGA研究數(shù)據(jù)量的1／3。

2019年初，GRAIL又與倫敦大學(xué)等機構(gòu)合作，啟動SUMMIT計劃。該計劃原本預(yù)計在英國招募5萬名50－77歲，尚未患有腫瘤的受試者。而在招股書中披露的研究計劃中，SUMMIT研究的預(yù)計入組人數(shù)也發(fā)生了一定程度的縮水，降低到了25000人。參與者會在前三年接受每年一次血液樣本采集，兩年的年度隨訪，以及通過國家衛(wèi)生登記的長期隨訪。

從2019年4月該計劃正式開展至今，16個月的時間中只有11639名參與者入組。比較特別的是，SUMMIT研究的參與者中，有其中一半人要有吸煙史，因此此項研究可能更加專注于肺癌相關(guān)的早篩。

2019年12月，GRAIL啟動了自己的第四項臨床研究，PATHFINDER。這項前瞻性臨床研究旨在為Galleri提供更多的臨床證據(jù)，預(yù)計招募6200名參與者。至8月31日，這項試驗只招募到了2585名參與者。

GRAIL自己也在招股書中坦言，SUMMIT和PATHFINDER研究入組較慢，一定程度上受到了新冠疫情的影響。

大規(guī)模、長周期的臨床研究確實會帶來更多入組和隨訪上的不確定性。雖然GRAIL為了提高臨床研究的穩(wěn)定性，已經(jīng)選擇了合作伙伴來共同推進(jìn)這一過程，但在實際操作中，我們也確實看到GRAIL最終的研究情況和最初的研究設(shè)計略有差異。對于同樣準(zhǔn)備開展大隊列臨床研究的研究者們來說，這可能意味著這一類臨床研究的預(yù)期需要適當(dāng)調(diào)低。

但是總體而言，GRAIL的幾項前瞻性臨床研究還是為自己的產(chǎn)品提供了更多用于研究和學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)，并能在未來研究完成后，提供更多臨床證據(jù)上的支持。

巨額研發(fā)支出是GRAIL的必經(jīng)之路

正如我們前文所言，目前為止GRAIL仍然沒有任何營收。其通過融資獲得的大量資金，大多都被投入到了臨床研究中。

GRAIL部分財務(wù)數(shù)據(jù)

由于沒有營收，GRAIL的財務(wù)表格中，第一項就是營業(yè)費用。

與研發(fā)相關(guān)的費用主要包括兩部分，直接投入研發(fā)的費用，和支付給研發(fā)相關(guān)方的費用。2018年GRAIL的研發(fā)開支總計達(dá)到2．23億美元，而在2019年，隨著CCGA項目的階段性完成，GRAIL的研發(fā)開支發(fā)生了小幅回調(diào)，收窄到1．67億美元。2020年上半年的整體開支則與2019年上半年相仿，基本可以預(yù)期，2020年GRAIL全年的虧損規(guī)模，大概率將與2019年持平。

雖然2019年有一定收窄，1．67億美元的研發(fā)開支仍然是一筆巨款。這種巨額開支主要源自GRAIL同時開展的多項大隊列臨床研究，和與此相對應(yīng)的數(shù)據(jù)整理和分析工作。

與藥品的臨床試驗相比，GRAIL的隨訪間隔較長，也不需要支付高額的藥品費用，似乎比較容易控制臨床研究成本。但是GRAIL的臨床研究規(guī)模實在太大了。動輒數(shù)萬人的臨床研究，再加上長期隨訪帶來的持續(xù)性開支，在未來幾年中，即使GRAIL不再繼續(xù)開展新的臨床研究，僅目前正在開展的幾項臨床研究，就也已經(jīng)奠定了GRAIL在短期之內(nèi)保持高研發(fā)投入的基調(diào)。

但是從另一個角度上，我們也要分析GRAIL如此巨額的研發(fā)投入是否合理。

首先從策略的角度上，GRAIL首先通過CCGA研究中，對比健康人群和腫瘤患者，研發(fā)早篩產(chǎn)品算法，隨后在更大規(guī)模的前瞻性的隊列中進(jìn)一步驗證算法的準(zhǔn)確性。這一產(chǎn)品研發(fā)路徑的實現(xiàn)首先是沒有問題的。

其次，關(guān)于隊列大小的問題。以最大的STRIVE臨床研究為例，STRIVE納入的近10萬參與者，全部是健康人群。GRAIL需要對這些受試者進(jìn)行長期跟蹤，并進(jìn)一步分析在隨訪中新發(fā)乳腺癌的參與者，才能為自己的早篩產(chǎn)品研發(fā)帶來核心價值。乳腺癌在健康人群中的發(fā)病率不到1％，即使是10萬人的研究隊列，在長期隨訪中收獲的乳腺癌患者數(shù)據(jù)，可能也就只有不到1000例。這樣的規(guī)模對于算法驗證來說，將將夠用。

所以并非是GRAIL托大，而是因為一開始就選擇了腫瘤早篩這條并不好走的路，相應(yīng)的大量臨床研究支出必不可少。

好在有Illumina托底，資本市場也一直比較認(rèn)可。GRAIL才能在如此之大的研發(fā)投入壓力下，一路走到今天。

GRAIL的部分資產(chǎn)情況

從資產(chǎn)情況上看，GRAIL目前的現(xiàn)金儲備還比較充裕，并且負(fù)債率處于低位。即使本次上市無果，在短期之內(nèi)也基本沒有資金短缺方面的壓力。

對于未來的規(guī)劃，GRAIL基本也還是圍繞著當(dāng)前正在進(jìn)行的業(yè)務(wù)。本次融資所得，主要將用于Galleri和DAC兩款產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程和銷售團隊搭建，其余資金則繼續(xù)投入到正在進(jìn)行的研發(fā)項目中。

從招股書中披露的信息來看，GRAIL正處于商業(yè)化的關(guān)鍵時期。核心研究已經(jīng)初步完成，產(chǎn)品將于明年上市；前瞻性臨床研究逐漸開始為產(chǎn)品研發(fā)提供有效數(shù)據(jù)。

當(dāng)初GRAIL成立時就曾掀起過一陣腫瘤早篩潮，不知道如今伴隨著GRAIL申請上市，腫瘤NGS早篩是否會再一次迎來熱潮？

隨著GRAIL產(chǎn)品的上市，我們?nèi)缃褚蚕雴柫硗庖粋�問題，腫瘤NGS早篩，終于要迎來商業(yè)化了么？

作者：郝翰