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相比于細胞工廠，弈柯萊選擇起步的體外酶催化領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化路徑更清晰。

本文為IPO早知道原創(chuàng)作者｜羅賓 核心觀點

1、為何合成生物學的產(chǎn)業(yè)化能力進入新的高增長階段？

2、弈柯萊如何建立研發(fā)與生產(chǎn)雙重競爭力，并支持其快速商業(yè)化？

3、國內(nèi)外的資本如何看待不同類型的合成生物學公司？

4、合成生物學在產(chǎn)品革新領(lǐng)域還能如何進一步拓寬邊界？

全球合成生物學的發(fā)展浪潮自2010年就陸續(xù)掀起，早在那時，Amyris（AMRS．US）在納斯達克上市；今年4月，合成生物學獨角獸Zymergen（ZY．US）上市，現(xiàn)市值超40億美元；另一家合成生物學龍頭Ginkgo Bioworks已經(jīng)達成相關(guān)協(xié)議，有望通過SPAC上市，目前估值約150億美元。

在A股市場，凱賽生物（688065．SH）等企業(yè)是合成生物學在資本市場的代表，在國內(nèi)相關(guān)的一級市場投融資表現(xiàn)強勁。2020年11月，恩和生物（Bota Bio）完成經(jīng)緯中國領(lǐng)投的1500萬美元A輪融資后，今年3月再獲巴斯夫創(chuàng)投的戰(zhàn)略投資。2021年2月，藍晶微生物（Bluepha）完成了來自高瓴創(chuàng)投、光速中國等機構(gòu)的近 2 億元人民幣的 B 輪融資，創(chuàng)下了國內(nèi)合成生物學初創(chuàng)企業(yè)單筆融資紀錄。今年4月，弈柯萊完成了近3億元人民幣的C輪融資，由淡馬錫、招銀國際投資，再次刷新該領(lǐng)域的融資成績。

合成生物學是通過工程化的思路，對生物體功能代碼（酶、合成途徑，及底盤細胞的代謝調(diào)控網(wǎng)絡等）進行重編以設計出帶有新型功能的生命體并完成特定用途的一門嶄新科學；酶催化聚焦于酶的設計與改造，以體外無細胞形式執(zhí)行生物合成，是合成生物學在體外反應的一種表現(xiàn)形式。

投射到商業(yè)世界，以石化為生產(chǎn)方式的基礎(chǔ)材料創(chuàng)新已見頂，新需求在倒逼新技術(shù)創(chuàng)新。尤其是我國的“碳中和”目標，非常需要合成生物學的技術(shù)對傳統(tǒng)生產(chǎn)方式、供應鏈、產(chǎn)品進行全面替代——在同樣應用場景下，將所有的石油基產(chǎn)品換成生物基材料，可以很大程度減少碳排放。

技術(shù)的突破支持了合成生物學的興起與發(fā)展。2000年前后，人類基因組計劃帶動基因組測序成本大幅下降；2010年左右，DNA合成技術(shù)的突破解決了海量基因數(shù)據(jù)獲取和基因合成的問題，之后，獲得2012年諾貝爾獎的CRISPR基因編輯技術(shù)使精準、快速地編輯底盤細胞成為可能。由此，限制合成生物學的技術(shù)瓶頸都被打破，合成生物學的產(chǎn)業(yè)化到了新的高增長的拐點。隨著AI訓練成本大幅下降，合成生物學公司的產(chǎn)業(yè)化能力進一步加強。

2015年，弈柯萊（全稱為弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司，文中簡稱“弈柯萊”）正式成立，從事酶催化、合成生物學方法研究和開發(fā)并將技術(shù)應用于規(guī)�；�生產(chǎn)。

2021年1月，弈柯萊已經(jīng)進入上市輔導階段，公司擬沖刺科創(chuàng)板。

從技術(shù)平臺到終端產(chǎn)品

弈柯萊現(xiàn)已建成酶工程、基因原件工程和基因編輯三大主要技術(shù)平臺，這是公司產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。弈柯萊現(xiàn)擁有超過 50，000 種酶，涵蓋了工業(yè)常用的所有 21 類化學反應的酶庫資源，酶催化生產(chǎn)單元的總發(fā)酵容量達到 150 m3。同時具備對酶的創(chuàng)新改造，發(fā)酵、固定化及應用于規(guī)�；�生產(chǎn)的能力。

在基因原件工程方面，弈柯萊有巨大的多物種基因原件庫，包括大腸桿菌、釀酒酵母、畢赤酵母等模式菌株，以及變鉛青鏈霉菌、米曲霉和橘青霉等非常用模式菌等原件庫，庫容量超過100，000余種啟動子、RBS和終止子，具備了如Gibson拼接、酵母TAR技術(shù)等快速基因重組技術(shù)，可以實現(xiàn)生物合成途徑的快速拼接和組裝。

在基因編輯技術(shù)的開發(fā)方面，弈柯萊具有針對不同微生物物種，如各類絲狀真菌，鏈霉菌以及酵母的CRISPR－Cas9原件，含有適用于不同微生物物種的抗性基因，營養(yǎng)缺陷型標簽和復制子的質(zhì)粒系統(tǒng)，能夠作為載體將CRISPR－Cas9高效遞送至微生物體內(nèi)，進行基因編輯。

通過這三大平臺的技術(shù)積累，弈柯萊在酶催化和合成生物學領(lǐng)域建立優(yōu)勢，產(chǎn)品應用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和食品等領(lǐng)域。目前公司酶催化平臺和合成生物學平臺已量產(chǎn)和待量產(chǎn)的產(chǎn)品包括西他列汀中間體、手性氰醇、度魯特韋中間體、NMN、卡泊芬凈等。

商業(yè)化第一步：醫(yī)藥存量市場

相比于國外合成生物學投融資市場，國外的資本對長時間沒有產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)型企業(yè)寬容度似乎更高。國內(nèi)資本則偏愛技術(shù)背景強、同時商業(yè)化能力得到證明的企業(yè)。Zymergen在推出首款產(chǎn)品Hyaline（一種可用于電子器件設備的新型生物薄膜）之前，很長一段時間未有營收或通過提供研發(fā)服務獲得營收。而國內(nèi)企業(yè)凱賽生物、弈柯萊都較早重視到科研的產(chǎn)品化。

弈柯萊創(chuàng)始人羅煜博士及創(chuàng)始團隊在醫(yī)藥行業(yè)有多年經(jīng)驗，弈柯萊創(chuàng)立后首先從事醫(yī)藥類合成生物學產(chǎn)品的研發(fā)。目前，弈柯萊收入的60％來自醫(yī)藥這類基石型業(yè)務。

弈柯萊的醫(yī)藥類產(chǎn)品目前針對的是藥品的存量市場，因為合成生物學對傳統(tǒng)化學來說是降維打擊。由于合成生物學的成本優(yōu)勢，弈柯萊交付客戶的產(chǎn)品價格可實現(xiàn)顯著低于原供應商，弈柯萊很快拓展這一塊B端市場。在此基礎(chǔ)上，弈柯萊還將推進產(chǎn)品質(zhì)量認證體系的完善，采用生物合成路線注冊申報來建立更高的門檻。

弈柯萊另一類商業(yè)化產(chǎn)品為大健康及營養(yǎng)補充劑。以NMN（β－煙酰胺單核苷酸）為例，它是世界上第一個經(jīng)過科學實驗證實的，可以有效延緩并逆轉(zhuǎn)衰老、延長壽命的天然有機化合物，且在實驗中未發(fā)現(xiàn)毒副作用的物質(zhì)；NMN也存在于所有生物的細胞中。目前，NMN在市場上應用領(lǐng)域已經(jīng)越來越廣泛，且市場增速也在不斷加快，而弈柯萊也在針對NMN進行生產(chǎn)工藝的技術(shù)創(chuàng)新。

建立合成生物學的研發(fā)與生產(chǎn)壁壘，擴大領(lǐng)先優(yōu)勢

合成生物學的終端產(chǎn)品被應用于不同行業(yè)，但很多產(chǎn)品的合成邏輯相通，因此弈柯萊的技術(shù)平臺的積累給產(chǎn)品的迭代打下了全面的基礎(chǔ)。

先以Ginkgo為例看平臺型企業(yè)的競爭力，Ginkgo的核心資產(chǎn)在于其細胞編程平臺。Ginkgo利用其對細胞工廠的DNA改造能力可以孵化出各種技術(shù)授權(quán)給客戶，按客戶的規(guī)格要求執(zhí)行各種細胞編程與設計，因此對研發(fā)具體產(chǎn)品與產(chǎn)業(yè)化的進程相對較慢。

相比于細胞工廠，弈柯萊選擇起步的體外酶催化領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化路徑更為清晰，并且同時在研發(fā)和生產(chǎn)的模式上都建立起了壁壘。

羅煜表示：“弈柯萊的研發(fā)過程可簡單理解為制作“生物芯片”，芯片的每個基因都由我們設計并拼接在一起。芯片下一步被放進一些微生物、動植物的底盤細胞里，目前主要是微生物，底盤細胞便可以進行目標反應。在生產(chǎn)上我們需要把功能微生物發(fā)酵以后通過工業(yè)化放大生產(chǎn)產(chǎn)生終產(chǎn)物�！�

整個過程中酶的改造、合成途徑的拼接和設計、底盤細胞的編輯改造三大技術(shù)是核心能力。

舉例來講，研究人員通過逆合成生物分析將目標化合物的產(chǎn)生拆成若干步生物合成反應，并推導出每一步需要的酶、催化類型和官能團。這時需要實體酶庫幫助化學合成每一步的中間體。在酶庫里篩選活性較高的酶時則需要借助AI分析，在海量數(shù)據(jù)庫中找到合適的酶的基因。

找出目標酶以后，這些酶的相互協(xié)調(diào)性和催化反應的能力也不同，工作人員則會通過酶進化平臺篩出催化較慢的“瓶頸酶”并加以改造，大幅度提升其功能。將合適功能的酶放在一起，可創(chuàng)造出理想的合成環(huán)境。

在合成終產(chǎn)物的過程中，各種酶的催化活性和濃度將決定多步的化學反應能否每一步均衡而足量反應。首先，酶的活性可通過酶數(shù)量來調(diào)節(jié)；其次，酶的濃度可以受基因原件的影響。

酶的基因在微生物體內(nèi)以基因轉(zhuǎn)錄形式體現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄過程一般會被人為加入啟動子和終止子等核心基因原件，被設計過的原件則可以決定酶在體內(nèi)表達的濃度。弈柯萊團隊根據(jù)體外催化活性情況，來指導微生物體內(nèi)基因原件的設計、使用，從而拼裝出相對高效的生物合成途徑，也就是生物芯片。

下一步要將生物芯片放入合適的底盤細胞，如大腸桿菌、酵母等。由于目標合成的化學品是非天然的，每種產(chǎn)物需要的原料不同，底盤細胞提供的反應原料不一定與目標合成產(chǎn)品匹配；另外合成的產(chǎn)品對于底盤細胞的毒性不同，會影響終產(chǎn)物的產(chǎn)量，因此需要篩選有效的底盤細胞或?qū)ζ溥M行基因編輯（增強原料供應途徑或敲除可能降解掉目標產(chǎn)品的因素），產(chǎn)品經(jīng)合成后盡快放入培養(yǎng)液中，最終生成“智能細胞”，至此研發(fā)階段完成，接下來便轉(zhuǎn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)。

羅煜表示，雖然終產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)性不大，但合成的方法都會利用以上三大技術(shù)平臺，且酶庫、基因原件庫、底盤細胞庫和AI計算、基因編輯等手段在不同項目中都可通用。這與傳統(tǒng)化學合成有所不同。弈柯萊在幾年時間積累了多環(huán)節(jié)的技術(shù)能力，后期新產(chǎn)品的研發(fā)速率由于飛輪效應會大大快于初期產(chǎn)品。

除了研發(fā)環(huán)節(jié)，弈柯萊與國外平臺型合成生物學公司初創(chuàng)時期的更大差異在于其與研發(fā)平臺同步布局了產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)。羅煜認為，產(chǎn)業(yè)化過程會積累know－h(huán)ow能力，因此技術(shù)轉(zhuǎn)移及產(chǎn)業(yè)化的壁壘很強。一旦產(chǎn)業(yè)化平臺建立完善，研發(fā)端孵化的產(chǎn)品落地的進度將越來越快。他表示：“合成生物學領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化課題太新了，很難找到合適的現(xiàn)存合作伙伴解決生產(chǎn)問題，另外自建產(chǎn)能也能避免知識產(chǎn)權(quán)的潛在泄露風險�！�

弈柯萊在臺州的GMP工廠擁有超過150噸的發(fā)酵、酶處理以及化學反應和原料藥GMP生產(chǎn)設施。

2021年6月18日，弈柯萊宣布公司在重慶的生產(chǎn)基地也進入了全面建設階段。重慶的工廠主要針對農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的植保與動保類產(chǎn)品。

在生產(chǎn)工藝變革的基礎(chǔ)上，進一步進行產(chǎn)品的革新

弈柯萊的產(chǎn)品落地場景還在擴大。如在植保領(lǐng)域，弈柯萊生物與七洲綠色化工達成合作，推動精草銨膦綠色生物合成產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。同時，弈柯萊并不會止步于現(xiàn)有化學品的生產(chǎn)，而要利用合成生物學的優(yōu)勢完成性能更好的新產(chǎn)品的研發(fā)。

羅煜表示，近年生物農(nóng)藥需求增長很快，合成生物學有望解決化學解決不了的產(chǎn)品方面的問題，也能大幅減少化學農(nóng)藥的污染。目前合成生物學企業(yè)主要專注于解決農(nóng)藥生產(chǎn)工藝的變革，但未來以合成生物學方式生產(chǎn)創(chuàng)新型生物農(nóng)藥也會成為可能。

而更讓人興奮的是，弈柯萊有可能在醫(yī)藥的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域獨樹一幟。

醫(yī)藥產(chǎn)品分兩類，一類是大分子藥，傳統(tǒng)化學手段完全參與不了，如抗體等；另一類小分子藥中65％來自天然產(chǎn)物，這些產(chǎn)物化學結(jié)構(gòu)非常復雜，其結(jié)構(gòu)包括了活潑官能團和惰性碳骨架兩類，而現(xiàn)有的小分子藥化研究都只能覆蓋活潑官能團。

“一百多年在FDA獲批的幾千種藥物，其研發(fā)范圍只有一半的分子結(jié)構(gòu)；另外一半碳骨架結(jié)構(gòu)無法用以往的藥學評價手段去研究，”羅煜說，“合成生物學卻可以對這些惰性碳位點進行結(jié)構(gòu)的衍生而生成新的化合物庫，因為我們有編輯修飾、定向活化碳骨架的技術(shù)，從而對這些結(jié)構(gòu)進行藥學評價�！�

合成生物學無疑開啟了新藥研發(fā)的新維度。

再回到本質(zhì)去看應用前景，合成生物學中的核心是生產(chǎn)“功能細胞”（包括微生物細胞、動物和植物細胞），功能細胞在植入生物芯片后，利用一些初級代謝原料（如葡萄糖、甘油、氨基酸等）可以產(chǎn)生復雜的產(chǎn)物，可應用于農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和食品領(lǐng)域。

其次，合成生物學還可以將以上初級代謝產(chǎn)物加工成為抗體、酶制劑等產(chǎn)品。另外，帶有生物芯片的功能生物體作為一種功能性活性物質(zhì)，本身也是一種產(chǎn)品，應用場景也很廣闊，例如功能性生物體可以在環(huán)境治理中去毒去害，或者變廢為寶，產(chǎn)生極大的社會效應和經(jīng)濟效應。