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《多肽鏈》 原創(chuàng)出品

作者|多肽鏈創(chuàng)始人 嚴睿

“ZL-1102是我們第一個進入全面全球開發(fā)的候選藥物。它的概念驗證是再鼎醫(yī)藥擁有全球權(quán)益的內(nèi)部研發(fā)產(chǎn)品管線開發(fā)的重要一步�！痹俣︶t(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官杜瑩博士說。

盡管針對輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者的局部治療藥物的ZL-1102尚處在早期階段,但于成立僅七年的再鼎醫(yī)藥而言,這卻是其自主研發(fā)創(chuàng)新藥物的一個標志性突破。

在10月21日,再鼎醫(yī)藥發(fā)布的ZL-1102臨床1b期研究結(jié)果顯示,使用ZL-1102局部治療輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者可改善局部PASI評分、紅斑和鱗屑、皮損面積和應答率,并顯示出持續(xù)的臨床改善。

事實上,針對輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者,ZL-1102是全球范圍內(nèi)第一個靶向IL-17A的局部治療藥物。因此,再鼎醫(yī)藥表明了對ZL-1102進行全面開發(fā)的期待——未來定將其推進至注冊臨床研究階段。

正如其創(chuàng)始人杜瑩所說,“我們希望盡快將這一創(chuàng)新治療選擇帶給需要的患者”。

再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官 杜瑩博士

由一家中國制藥公司來做這樣一款創(chuàng)新藥的全球開發(fā)引領(lǐng),倘若放在五年前都屬于足以“震動”行業(yè)的事件。畢竟,在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域,中國仍然被認為是“落后國”,甚至經(jīng)常被拿來和印度做比較。

但大環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了變化。中國在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展思路上,正在快速進行“由仿到創(chuàng)”的切換,一系列政策導向都在引導國內(nèi)藥企創(chuàng)新力的提升上。

今年7月間,國家藥監(jiān)局藥審中心(CDE)提出的“開展以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物研發(fā)”,也被業(yè)內(nèi)認為是提高創(chuàng)新藥研發(fā)門檻的信號釋放。

雖然從醫(yī)藥行業(yè)整體發(fā)展水平上與歐美國家有相當大的差距,但國內(nèi)藥企中也不乏“冒尖者”,恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、再鼎醫(yī)藥都可稱為中國創(chuàng)新藥的代表性企業(yè)。

不過,相比激蕩五十年的恒瑞醫(yī)藥和院士領(lǐng)銜的百濟神州,再鼎醫(yī)藥的開放式創(chuàng)新對于更多中國藥企而言,卻是個更容易“臨摹”的對象。

壹| 解決未被滿足的醫(yī)療需求

“致力于通過創(chuàng)新療法的開發(fā)和商業(yè)化解決腫瘤、自身免疫和感染性疾病領(lǐng)域未被滿足的醫(yī)療需求”,在再鼎醫(yī)藥的公司簡介中有這樣一句話。

“未被滿足的醫(yī)療需求”(unmet medical needs)正是再鼎醫(yī)藥內(nèi)部關(guān)于創(chuàng)新藥自主研發(fā)策略的一個關(guān)鍵共識。而ZL-1102恰是在這個研發(fā)策略下,再鼎于自體免疫領(lǐng)域上的重要落子。

ZL-1102的主要適應癥是銀屑病。根據(jù)IFPA(國際銀屑病協(xié)會聯(lián)合會)數(shù)據(jù),全球約有1．25億人口飽受銀屑病的困擾。在歐美地區(qū)發(fā)病率約為2%-3%,美國有800萬患者;中國銀屑病患病率為0．43%,患者人數(shù)超600萬。

對應患者數(shù)據(jù),2019年銀屑病藥物全球銷售收入達165億美元,而來自EvaluatePharma(醫(yī)健領(lǐng)域全球市場調(diào)研公司)的估算,2024年銀屑病藥物銷售規(guī)模預計將達到250億美元。顯然,這是一個充滿潛力的市場。

對于銀屑病這個國際醫(yī)學界公認的難題,其實這幾年創(chuàng)新療法也是層出不窮。從TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑,到IL-17抑制劑等針對不同靶點的生物制劑陸續(xù)上市,為治療銀屑病帶來了不同于主流復方制劑的新方案。

2019年,諾華、強生和禮來三家跨國藥企巨頭的銀屑病靶向藥物在國內(nèi)獲批上市,形成三足鼎立的市場格局。

銀屑病患者中接近九成都是斑塊狀銀屑病,無論是諾華的可善達、強生的喜達諾、禮來的拓咨,亦或是TNF-α類的生物制劑目前主要針對的是中重度斑塊銀屑病患者,這部分患者其實僅占比20%-30%。

也就是說,剩下的70%-80%的輕中度斑塊銀屑病患者,未能被現(xiàn)有的單抗類藥物所覆蓋和滿足。因此,針對基數(shù)更大的輕中度斑塊銀屑病患者群體需求,開發(fā)一種能夠直接作用于病變部位的局部療法,便成為了一個開創(chuàng)性的機會。

實際上,與中重度斑塊銀屑病治療手段的發(fā)展不同,近40年以來,輕中度慢性斑塊銀屑病的局部治療一直沒能取得突破性進展,目前包括維生素D類似物、皮質(zhì)類固醇激素、維生素A類似物和地蒽酚等通行治療方式,均存在各種各樣的局限。

現(xiàn)在,再鼎醫(yī)藥的ZL-1102成為全球第一個靶向IL-17A針對輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者的局部治療藥物,并且有著明顯的臨床應用優(yōu)勢。

“我們觀察到ZL-1102局部療法對于輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者可快速起效,并有望持久響應。作為一名皮膚科醫(yī)生,我對這一創(chuàng)新的局部生物制劑療法感到非常興奮�！�

Epworth醫(yī)院皮膚科主任、墨爾本大學皮膚科教授、Sinclair 皮膚病醫(yī)院主任Rodney Sinclair教授表示,從概念驗證的研究結(jié)果看,再鼎醫(yī)藥的ZL-1102首次證實一種IL-17靶向蛋白可穿透銀屑病皮膚并隨之產(chǎn)生臨床應答。

“這為我們打開了生物制劑給藥系統(tǒng)一扇全新的大門。”令Rodney Sinclair教授格外振奮的是,ZL-1102所采用的Humabody?技術(shù),能夠直接“敷在”病變的皮膚上,從而避免全身暴露。

ZL-1102的故事還遠不止于銀屑病,未來再鼎還計劃探索更多生命周期管理里的適應癥。

貳| 以臨床需求和患者為先

回想2019年,跨國三巨頭治療銀屑病的單抗制劑可是作為國家藥監(jiān)局第一批臨床急需境外新藥而引進上市的,再看看再鼎醫(yī)藥如今自研ZL-1102的試驗突圍,顯然這是早有準備的動作!

但令人驚嘆的并不在此。要知道,這家定位以患者為中心的創(chuàng)新型全球生物制藥公司,是2014年由其創(chuàng)始人杜瑩博士在上海張江創(chuàng)辦的。七年時間,再鼎醫(yī)藥確如黑馬一般顯色于行業(yè)。

創(chuàng)立僅三年,再鼎醫(yī)藥便登錄美股納斯達克(Nasdaq:ZLAB);2020 年,再鼎醫(yī)藥(09688．HK)又于港交所二次上市。在2020年正式踏入商業(yè)化征途后,資本市場也推動了公司的一輪高漲期。

今年初,再鼎醫(yī)藥在納斯達克和港交所的股價分別達到近200億美元和1500億港幣的市值規(guī)模,成為又一只邁進“千億俱樂部”(千億元人民幣市值規(guī)模)的中國創(chuàng)新藥公司。

截至目前,再鼎醫(yī)藥在腫瘤、抗感染和自體免疫領(lǐng)域擁有25個管線資產(chǎn),包括12個處于臨床后期的管線、11個擁有全球權(quán)益的自主研發(fā)管線,3個產(chǎn)品已在中國上市,5個產(chǎn)品已在美國獲批。

公司創(chuàng)辦時間如此之短,卻能擁有豐富的產(chǎn)品管線,并迅速顯露出商業(yè)化雄心,放眼醫(yī)藥全行業(yè)是極為罕見的,要知道一款藥都要往往經(jīng)歷十年以上的上市周期。這得益于再鼎醫(yī)藥“自主研發(fā)+外部合作”的雙輪驅(qū)動創(chuàng)新模式。

授權(quán)引進一直是國內(nèi)外藥企豐富產(chǎn)品管線的重要手段。藥企借此獲得處于不同臨床階段的產(chǎn)品在某一特定區(qū)域的研發(fā)、生產(chǎn)、和商業(yè)化權(quán)利。一直以來,再鼎由于其出眾的BD能力而為市場所熟知。

去年再鼎醫(yī)藥相繼落地國內(nèi)商業(yè)化的三款藥品:尼拉帕利(則樂)、Optune(愛普盾)和瑞派替尼(擎樂),正是通過授權(quán)引進到中國市場的。

授權(quán)引進模式有顯而易見的優(yōu)勢。比如,同樣的資源條件下,藥企可以不受限于自身團隊的能力,同時開展多種產(chǎn)品的引進和商業(yè)化;再比如,這種操作可以使藥企引入產(chǎn)品快速進入市場,甚至可以幾乎同步國外新藥的產(chǎn)品周期,建立先發(fā)優(yōu)勢。

此外,通過授權(quán)引進,藥企可以獲得新藥在“自營”區(qū)域內(nèi)的全部知識產(chǎn)權(quán),這既是一種市場競爭的“護城河”,又是自有團隊快速“練級”技術(shù)實力,構(gòu)建自主知識產(chǎn)權(quán)研發(fā)基礎(chǔ)的一條路徑。

“我們創(chuàng)業(yè)之初,結(jié)合當時政策環(huán)境和國內(nèi)臨床需求,制定了一個短期戰(zhàn)略,即通過授權(quán)引進模式,從國外快速引進、注冊中國臨床急需的產(chǎn)品,盡早惠及患者�！�

在再鼎醫(yī)藥研究與開發(fā)領(lǐng)域首席運營官閻水忠看來,公司的模式可能會根據(jù)發(fā)展階段而發(fā)生變化,但核心是以臨床需求和患者為先來研發(fā)創(chuàng)新治療手段的,“這個宗旨永遠不會變”。

事實上,公司創(chuàng)立之初,除了引入國內(nèi)亟需而在國外已經(jīng)處于臨床后期開發(fā)階段的創(chuàng)新藥物,盡快惠及中國患者的短期戰(zhàn)略之外,再鼎的核心管理團隊還設定了公司中長期發(fā)展戰(zhàn)略:中期是將自主研發(fā)與外部合作的早期產(chǎn)品推向臨床;長期目標是所有研發(fā)產(chǎn)品進入全球市場。

“每個階段上的戰(zhàn)略目標,都是有機連接的�！遍愃�忠說。

叁| 藥企新貴的創(chuàng)新路

顯然,眼下的再鼎醫(yī)藥已經(jīng)開始了其中期戰(zhàn)略的踐行。尤其是在自主研發(fā)上,不只是ZL-1102,一批早期項目正在與外部合作項目形成梯次儲備之態(tài)。

2017年,再鼎醫(yī)藥于上海落成研發(fā)中心,次年又在美國創(chuàng)建實驗室。目前,公司已有7個自主研發(fā)的項目,在中國、美國和澳大利亞等國家做臨床和研發(fā)。

而在今年中期財報中,公司還特意披露了包括IL-17新型人源抗體、人源化IgG4單克隆抗體ZL-1201以及靶向CDC7的ZL-2309三個自研產(chǎn)品的I、II期研究進度。不難看出,再鼎醫(yī)藥對于自身研發(fā)團隊的能力提升,抱持著的很大的信心。

按照目前的節(jié)奏,再鼎未來數(shù)年,每年都將至少有1-2個自研產(chǎn)品進入臨床階段。對于快速提升創(chuàng)新藥自研能力的再鼎醫(yī)藥而言,專注于為全球患者提供同類首創(chuàng)和同類最優(yōu)的創(chuàng)新治療手段,是其自研的發(fā)力方向。

可即便外行人也會大抵明白,創(chuàng)新藥雖然回報高,但研發(fā)周期長、資金投入大,項目失敗的概率也很高,徒有情懷是沒用的。對于進入關(guān)鍵發(fā)展期的再鼎醫(yī)藥而言,唯有踏過商業(yè)化的挑戰(zhàn),才能讓自研創(chuàng)新藥的未來,理想照進現(xiàn)實。

觀察再鼎醫(yī)藥2020年度財報,一個顯著的變化就是年度內(nèi)落地商業(yè)化的則樂和愛普盾貢獻的4900萬美元收入,較上一年的1300萬美元大漲377%。盡管2020年全年,再鼎醫(yī)藥虧損凈額達2．689億美元,同比放大了38%,但這卻大多“虧”在了研發(fā)費用端的支出。

按照財報披露,2020年再鼎醫(yī)藥年度研發(fā)費用支出為2．227億美元,這個數(shù)字是其當年營收的4．5倍之多,較2019年大增56．6%。正是這種“不計成本”的研發(fā)投入,才能夠支撐再鼎醫(yī)藥眾多管線產(chǎn)品的臨床研究。

一邊是商業(yè)化產(chǎn)品的持續(xù)“投產(chǎn)”,一邊是外部引進項目與自研管線產(chǎn)品的不斷豐富,兩手都要抓兩手都要硬,是再鼎醫(yī)藥當下的發(fā)展狀態(tài)。

“在研發(fā)方面,我們遵循外部合作和自主研發(fā)雙驅(qū)動的策略,希望最大限度的利用外界現(xiàn)有的前沿技術(shù)平臺,來服務我們的項目,來服務我們的產(chǎn)品,真正滿足研發(fā)創(chuàng)新的需求�！� 閻水忠將再鼎醫(yī)藥雙驅(qū)動的創(chuàng)新藥研發(fā)策略定義為“開放式創(chuàng)新”。

這一點尤為重要。在當今全球醫(yī)藥研發(fā)鏈條上,越來越多開放的技術(shù)研發(fā)平臺的出現(xiàn),也成為行業(yè)發(fā)展的一種趨勢性選擇。這對于降低醫(yī)藥企業(yè)成本與風險,加速新藥研發(fā)效率和進程,至關(guān)重要。

之所以,再鼎能僅用七年時間,就成為全球創(chuàng)新藥研發(fā)和商業(yè)轉(zhuǎn)化成長性最強的企業(yè)之一,開放式創(chuàng)新功不可沒。并且其還在加速推進與全球各種類型的平臺公司合作。

近期,再鼎醫(yī)藥與RubrYc達成合作,進一步加強了抗體研發(fā)平臺,提高抗體的多樣性;與MacroGenics合作就多個包括雙抗在內(nèi)的免疫腫瘤分子展開早期研發(fā)合作;與AI企業(yè)Schrdinger共同推進在DNA損傷應答領(lǐng)域的藥物研發(fā)……

不僅是在研發(fā)環(huán)節(jié),在商業(yè)化進程上,再鼎醫(yī)藥同樣強調(diào)開放式創(chuàng)新。公司與疾病檢測、保險、互聯(lián)網(wǎng)等上下游產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè),就賦能腫瘤精準治療、創(chuàng)新支付手段、提升藥品可及等方向展開合作。

“我們愿與行業(yè)合作伙伴一起,整合各自優(yōu)勢資源,在從研發(fā)至商業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈展開合作,縮短新藥研發(fā)周期,加速產(chǎn)品獲批、推動藥物可及,最終造福全球患者�！痹俣︶t(yī)藥首席商務官兼大中華區(qū)總裁梁怡如此表示。

筆者后記

全球醫(yī)藥研發(fā),已經(jīng)從寡頭割據(jù)的大工業(yè)時代邁向?qū)�業(yè)化分工、智慧化研究的數(shù)字時代。市場也在對傳統(tǒng)的藥研方式進行重構(gòu)。

來自Drug Discovery Today(《今日藥物開發(fā)》)今年9月的一項基于超16萬個統(tǒng)計數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示:14家全球藥物研發(fā)領(lǐng)先企業(yè),在1999年-2018年的20年間,研發(fā)出270個新分子實體(NME),而其中41%來源于并購,19%來源于藥品許可,40%來源于專利研究。

不難看出在更為成熟歐美醫(yī)藥市場,直接并購、授權(quán)引進的方式早已是司空見慣的合作方式,而這也是處于由仿創(chuàng)結(jié)合向創(chuàng)新引領(lǐng)轉(zhuǎn)變的中國藥企的新機會。“走出去,引進來”并非簡單的創(chuàng)新藥研“選品”過程,而是要進一步針對中國特定適應癥的做研究和再開發(fā)。

我們觀察到,在全球腫瘤和神經(jīng)疾病適應癥等領(lǐng)域,再鼎醫(yī)藥的多個合作開發(fā)項目其實都是在引領(lǐng)這些研究的設計,先在中國做概念性驗證,成功之后再進行全球開發(fā)的。

掃描高舉創(chuàng)新藥旗幟的中國藥企,各家有各家獨特的發(fā)展路徑。恒瑞醫(yī)藥基于本土的自研體系,百濟神州向外技術(shù)輸出的發(fā)展模式,以及復星醫(yī)藥并購為重的打法,各有千秋,但是若以再鼎醫(yī)藥的發(fā)展視角看,我們認為其所采用的“開放式創(chuàng)新”,無疑為中國藥企的創(chuàng)新發(fā)展帶來了新的啟示。

當然,說到底,我們還是更希望看到中國創(chuàng)新藥企能夠在關(guān)鍵性治療技術(shù)的自研上,不斷取得突破,甩掉創(chuàng)新藥研“落后國”的帽子,真正成為全球市場的引領(lǐng)者。這一天或許還遠,但終將實現(xiàn)。