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文 ｜ 山核桃

2006年8月28日，在澳大利亞昆士蘭州的亞歷山大醫(yī)院內(nèi)，許多人親眼見證了人類疫苗史上的重要時(shí)刻。一對(duì)來自昆士蘭州本地的少年姐妹接種了全世界的第一支宮頸癌疫苗（又稱“HPV疫苗”），負(fù)責(zé)接種的人是宮頸癌疫苗發(fā)明者之一的伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）。

11年后，中國(guó)內(nèi)地終于等來了遲到多年的宮頸癌疫苗。2017年，一名來自山東德州的20歲女孩在當(dāng)?shù)亟值佬l(wèi)生服務(wù)中心注射了中國(guó)內(nèi)地第一支HPV疫苗。在此之前，中國(guó)女性如果想要接種HPV疫苗，則需要前往香港或者是更遠(yuǎn)的地方。

遠(yuǎn)渡重洋的進(jìn)口HPV疫苗雖解決了中國(guó)女性“沒針打”的難題，但并沒有滿足持續(xù)增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。數(shù)據(jù)顯示，按3．56億適齡女性、每人3針計(jì)算，HPV疫苗市場(chǎng)缺口超過了10億支。

供給失衡下，依賴進(jìn)口疫苗并不是長(zhǎng)遠(yuǎn)之計(jì)，解決市場(chǎng)缺口的關(guān)鍵就在于國(guó)產(chǎn)替代�！皟�(nèi)地第一針”過去了三年，2020年5月18日，年僅10歲的武漢女孩可可（化名）在湖北省婦幼保健院內(nèi)完成了自己人生中一次特殊的疫苗接種。作為全國(guó)首針國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的接種者，可可與這支被命名為“馨可寧?”的國(guó)產(chǎn)HPV疫苗將被記錄在中國(guó)防治宮頸癌的史冊(cè)之中。

從全球第一針到內(nèi)地第一針再到國(guó)產(chǎn)第一針，十四年過去了。這支由萬(wàn)泰生物全資子公司廈門萬(wàn)泰與廈門大學(xué)聯(lián)合研制的首款國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的出現(xiàn)，標(biāo)志著HPV疫苗正式邁入“國(guó)產(chǎn)時(shí)代”。

如果向前追溯，這段拓荒不僅僅只有十四年，據(jù)廈門大學(xué)和萬(wàn)泰團(tuán)隊(duì)成員回憶，這支研發(fā)團(tuán)隊(duì)在最初組建時(shí)，都是正值青蔥年華的“80后”。時(shí)光荏苒，80后已成了中年人。他們正努力構(gòu)建一個(gè)如伊恩·弗雷澤所向往的理想世界——那是“一個(gè)沒有致命的宮頸癌的世界”。

初啟：一件難而正確的事

“病菌取得的戰(zhàn)果，甚至要超過武器的勝利�！�

在著名的《槍炮、病菌與鋼鐵：人類社會(huì)的命運(yùn)》一書中，加州大學(xué)學(xué)者賈雷德·戴蒙德（Jared Diamond）在回顧了人類與病菌抗?fàn)幍臍v史后，寫下了這樣一句頗具洞見性的觀點(diǎn)。

人類與宮頸癌的抗?fàn)幷�是這一論調(diào)的寫照。從不可治到可治療再到可預(yù)防，人類對(duì)宮頸癌的認(rèn)知經(jīng)歷了一個(gè)從無到有，由淺入深的過程。沿著這一“發(fā)現(xiàn)病毒——研發(fā)疫苗——臨床試驗(yàn)——獲批上市”的主線，HPV疫苗的研發(fā)里蘊(yùn)含著諸多關(guān)于勤奮、執(zhí)著以及合作的故事。

上世紀(jì)八十年代，德國(guó)病毒學(xué)家哈羅德·豪森（Harald zur Hausen）和他的團(tuán)隊(duì)確認(rèn)了人乳頭瘤病毒（HPV）和宮頸癌之間的因果關(guān)系，從而明確了宮頸癌的病因，引領(lǐng)著宮頸癌研究進(jìn)入了新階段。

剩下的工作，則變成了如何抑制HPV病毒的感染。澳大利亞免疫學(xué)家伊恩·弗雷澤和中國(guó)分子病毒學(xué)家周健等發(fā)明了用一種HPV病毒的外殼蛋白在體外合成病毒樣顆粒（VLP），隨后，他們證明了由 VLP制作成的HPV疫苗對(duì)HPV病毒的感染具有免疫力。

在大洋彼岸外的美國(guó)，科學(xué)家道格拉斯·羅伊（Douglas Lowy）和約翰·希勒（John Schiller）創(chuàng)造出一款針對(duì)牛乳頭瘤病毒（BPV）的疫苗，他們將其應(yīng)用于HPV疫苗的實(shí)驗(yàn)中，在試錯(cuò)中，最終在實(shí)驗(yàn)室里收獲了成功。21世紀(jì)初，通過臨床試驗(yàn)，羅伊和希勒等科學(xué)家們宣布，疫苗成功激發(fā)了人體的免疫反應(yīng)，且安全有效。

落地到應(yīng)用的速度還在不斷加快。2006年，美國(guó)默沙東的佳達(dá)修?（Gardasil?）獲批上市，2007年，英國(guó)葛蘭素史克的希瑞適?（Cervarix?）獲批上市，為全球女性帶來福音。

在中國(guó)，直到2016年7月，葛蘭素史克的希瑞適?才獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的上市許可。一支遲到十年的疫苗背后，并非沒有國(guó)人為之努力。

時(shí)針撥回2002年。廈門大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心（廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)）和養(yǎng)生堂萬(wàn)泰共同就國(guó)產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)立項(xiàng)。那時(shí)他們中的很多人，尚且不知道自己的名字日后將會(huì)與“首個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗”牢牢捆綁在一起。

同一時(shí)期，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院教授喬友林也正帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)對(duì)宮頸癌篩查技術(shù)攻堅(jiān)克難。2008年，他們?cè)凇读�葉刀》上發(fā)表了研究成果，團(tuán)隊(duì)研發(fā)出的全新宮頸癌篩查技術(shù)，在保證準(zhǔn)確性的前提下，降低了成本費(fèi)用。

但國(guó)產(chǎn)疫苗的研發(fā)進(jìn)度難以在短時(shí)間內(nèi)趕超國(guó)外。當(dāng)中國(guó)科研人員還在攻克技術(shù)難題時(shí)，由葛蘭素史克和默沙東公司研發(fā)的疫苗已在全球范圍內(nèi)投入使用多年。

技術(shù)代差與進(jìn)入中國(guó)的高門檻讓科學(xué)家們焦慮不已，在等待的過程中，有太多的人因患宮頸癌而離去。據(jù)《人物》報(bào)道，疫苗每延遲上市一年，將導(dǎo)致大約800萬(wàn)適齡女性失去接種的最佳時(shí)機(jī)。

龐大的人群基數(shù)下，解決這一問題的關(guān)鍵，就在于打破國(guó)外壟斷，實(shí)現(xiàn)真正的技術(shù)自主研發(fā)。

這注定是一條艱辛之路。從全球第一個(gè)HPV疫苗獲批上市算起，歐美用了二十余年的時(shí)間跑馬圈地，已建立起從臨床研究、生產(chǎn)制造到全球擴(kuò)張的全產(chǎn)業(yè)體系。如何補(bǔ)短板而謀超越，成了擺在科學(xué)家與企業(yè)家面前的一道待解的難題。

暗戰(zhàn)：一場(chǎng)18年的國(guó)產(chǎn)HPV疫苗創(chuàng)新競(jìng)速

五老峰下，廈門島南面，矗立著“中國(guó)最美大學(xué)”廈門大學(xué)。與百年歷史呼應(yīng)的是，這所高校有著極強(qiáng)的科研實(shí)力。在國(guó)內(nèi)唯一校企合辦的國(guó)家級(jí)傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心內(nèi)，夏寧邵團(tuán)隊(duì)和養(yǎng)生堂萬(wàn)泰從這里起航，共同開啟了國(guó)產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)項(xiàng)目。

事實(shí)上，研發(fā)的高難度與落地的長(zhǎng)周期，對(duì)研發(fā)團(tuán)隊(duì)來說，其實(shí)是一件再清楚不過的事。從時(shí)間來看，2002年立項(xiàng)，2007年申報(bào)臨床試驗(yàn)，2019年獲準(zhǔn)上市，2020年5月首批接種，這幾乎就等同于一個(gè)人的“青少年時(shí)代”——18年。

幾個(gè)細(xì)節(jié)描繪了研發(fā)的難度。18年的時(shí)間里，有超2000名的科研人員參與了這項(xiàng)創(chuàng)新研發(fā)，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)需要反復(fù)操做上萬(wàn)次才能成功。在工作強(qiáng)度的壓力下，團(tuán)隊(duì)的研發(fā)人員曾一天工作20小時(shí)。

為打破國(guó)外技術(shù)壟斷，夏寧邵團(tuán)隊(duì)和廈門萬(wàn)泰遇到的第一個(gè)難題是需要找到區(qū)別于歐美國(guó)家的做疫苗方法，建立自主研發(fā)的表達(dá)系統(tǒng)。

通過文獻(xiàn)調(diào)研，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，歐美國(guó)家通常采用真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)做疫苗，比如釀酒酵母和昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)。但當(dāng)時(shí)，他們另辟蹊徑采用了大腸桿菌這種原核生物作為疫苗的表達(dá)系統(tǒng)。

從一開始，他們便遭到了質(zhì)疑。因?yàn)橛么竽c桿菌做HPV疫苗，在十幾年前，這一構(gòu)想只散見于個(gè)別文獻(xiàn)之中，在缺乏參考資料的情況下，想要落地于實(shí)踐，團(tuán)隊(duì)需要拿出事實(shí)驗(yàn)證。

在團(tuán)隊(duì)看來，每個(gè)表達(dá)系統(tǒng)都有自己的特點(diǎn)，也可能適應(yīng)不同的蛋白表達(dá)。從模擬病毒顆粒的角度來講，如果是感染人體內(nèi)的病毒，有時(shí)會(huì)發(fā)生一些蛋白修飾，通常更容易在真核系統(tǒng)中獲得正確表達(dá)，而大腸桿菌要更難一點(diǎn)。

但一旦能用大腸桿菌來正確表達(dá)的話，那么疫苗生產(chǎn)工藝就會(huì)更簡(jiǎn)單，更高效。比如，戊肝病毒和HPV，它們衣殼蛋白中沒有顯著的糖基化修飾，也沒有發(fā)現(xiàn)翻譯后修飾對(duì)于病毒的組裝有影響。廈大和萬(wàn)泰團(tuán)隊(duì)用了七年時(shí)間，證明適合在大腸桿菌系統(tǒng)中表達(dá)。

“支持我們堅(jiān)持下去的，更多的是一種信念。”廈門大學(xué)國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍曾在采訪中這樣表示：“我們中國(guó)人，是可以的�！�

但在枯燥的實(shí)驗(yàn)室外，等待科學(xué)家們的是另一個(gè)未知的無人區(qū)——如何推動(dòng)這支疫苗更快地面向市場(chǎng)，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化？

接力：讓國(guó)產(chǎn)HPV疫苗“飛入尋常百姓家”

這場(chǎng)“創(chuàng)新競(jìng)速”的接力棒很快從科學(xué)家手中來到了萬(wàn)泰手中。

讓更多的科學(xué)研究成果快速轉(zhuǎn)化——對(duì)萬(wàn)泰來說，其實(shí)并不算是第一次。事實(shí)上，“國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心”正是由廈門大學(xué)與萬(wàn)泰共同建設(shè)。二十余年來，雙方在“產(chǎn)學(xué)研一體化”的合作互動(dòng)中，曾推出全球首個(gè)戊肝疫苗等高質(zhì)量疫苗成果。

盡管已有產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)萬(wàn)泰團(tuán)隊(duì)而言，市場(chǎng)的不確定性影響著這支HPV疫苗的商業(yè)化進(jìn)程。大到臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)制造與認(rèn)證審批，小到每一個(gè)接種者的服務(wù)，都需要萬(wàn)泰的把關(guān)與參與。

從結(jié)果來看，他們已然獲得了成功——臨床研究表明，國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗對(duì)高危型HPV 16／18型引起的相關(guān)癌前病變?cè)诖笠?guī)模臨床試驗(yàn)中的保護(hù)效力達(dá)到了100％。

自2010年獲得臨床研究批件后，萬(wàn)泰與廈大團(tuán)隊(duì)迅速投入到了臨床試驗(yàn)中。2010年12月，I期臨床試驗(yàn)拉開序幕。截至2011年8月間，共有38名18－55歲的女性參與了試驗(yàn)項(xiàng)目。2011年5月至2012年1月，共計(jì)1600名18－25歲的女性參與了II期試驗(yàn)。到了2019年8月，III期臨床試驗(yàn)宣告結(jié)束，參與人數(shù)擴(kuò)大到了七千多人，且樣本來自國(guó)內(nèi)五個(gè)省份，更具有本土說服力。

這一更本土化且龐大的樣本給予了團(tuán)隊(duì)成員信心，也讓馨可寧?被更多的人所認(rèn)可。

“總的來說，馨可寧?所產(chǎn)生的保護(hù)效果非常理想。”為中國(guó)宮頸癌事業(yè)奔走呼號(hào)的喬友林不無自豪地說道。

好消息還在不斷傳來。就在一個(gè)月前，馨可寧?正式通過世界衛(wèi)生組織PQ（WHO Prequalification）認(rèn)證。這也是我國(guó)繼乙腦疫苗、流感疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗和甲肝疫苗之后第五種通過世界衛(wèi)生組織PQ認(rèn)證的疫苗品種。

這意味著，這支來自中國(guó)的HPV疫苗將惠及全球尤其是廣大發(fā)展中國(guó)家的更多女性。

從2014年9月，萬(wàn)泰生物與WHO聯(lián)合簽署《HPV－PQ戰(zhàn)略計(jì)劃和技術(shù)路線圖》算起，這條PQ認(rèn)證之路走過了漫漫7年。榮耀的背后，是太多看不見的求索。認(rèn)證團(tuán)隊(duì)成員記得，為了讓這支疫苗能夠抵達(dá)更遠(yuǎn)的地方，萬(wàn)泰生物出動(dòng)了52人，奮戰(zhàn)了300多天，留下了300多份文件，總計(jì)達(dá)120多萬(wàn)字。

超越：一個(gè)沒有宮頸癌的新未來

一支國(guó)產(chǎn)HPV疫苗究竟能改變什么？這一問題的答案對(duì)國(guó)內(nèi)乃至全球?qū)m頸癌防治均具有深遠(yuǎn)意義。

作為宮頸癌負(fù)擔(dān)大國(guó)，我國(guó)宮頸癌發(fā)病率與死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。據(jù)估計(jì)，2020年，全年新發(fā)宮頸癌病例約11萬(wàn)例，死亡約6萬(wàn)例。

現(xiàn)實(shí)殘酷遠(yuǎn)甚于抽象的數(shù)據(jù)。喬友林教授至今還記得，在中國(guó)下沉土地里，存在著諸多令人心碎的故事。

他曾在文章中這樣寫道：“我曾經(jīng)在山西襄垣、陽(yáng)城等基層單位為很多農(nóng)村婦女進(jìn)行宮頸癌的篩查，看到不幸罹患宮頸癌的婦女渴望治愈、求生的眼神，也看到農(nóng)村婦女因?yàn)樨毟F無錢治病的無奈。”

盡管隨著公眾意識(shí)提高，人們對(duì)HPV疫苗的認(rèn)知水平正不斷提升，但現(xiàn)實(shí)困境是由于HPV疫苗價(jià)格昂貴、缺乏適宜免疫接種策略等眾多原因，且我國(guó)尚未將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，“一針難求”仍掣肘著我國(guó)宮頸癌防治的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。

馨可寧?的上市解決了上述痛點(diǎn)。一方面，基于市場(chǎng)供不應(yīng)求與中國(guó)宮頸癌防治的現(xiàn)狀。隨著馨可寧?上市，其產(chǎn)能有序推進(jìn)下，有望進(jìn)一步緩解“一針難求”現(xiàn)狀。截至目前，首個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗已覆蓋全國(guó)2453個(gè)區(qū)縣的疾病預(yù)防控制中心（CDC），覆蓋率超過85％（全國(guó)約2880個(gè)區(qū)縣CDC）。

除此之外，與進(jìn)口疫苗的高價(jià)相比，馨可寧?上市定價(jià)為329元／支 ，且只有兩針，價(jià)格為進(jìn)口的一半甚至更低。

另一方面，站在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的角度，馨可寧?將提升疫苗的覆蓋率，進(jìn)一步助力中國(guó)消除宮頸癌。

世界衛(wèi)生組織（WHO）曾在2017年的立場(chǎng)性文件中明確指出，9－14 歲是HPV疫苗接種的最佳年齡，而馨可寧?是國(guó)內(nèi)目前唯一批準(zhǔn)可在9－14歲實(shí)行兩針接種程序的HPV疫苗。

更為重要的是，隨著國(guó)產(chǎn)HPV疫苗的研發(fā)實(shí)力獲世界認(rèn)可，在全球合作進(jìn)程的加速下，中國(guó)技術(shù)正獲得世界的贊譽(yù)。2019年9月6日，廈門萬(wàn)泰成功與全球疫苗巨頭葛蘭素史克簽署全球合作協(xié)議，研制新一代HPV疫苗。

目前，第二代HPV疫苗（九價(jià)）正在開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)敲開了第三代HPV疫苗（二十價(jià)）研制的“大門”，保護(hù)率有望達(dá)99％以上。

與之對(duì)應(yīng)的是，萬(wàn)泰助力科技成果產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的加速。據(jù)萬(wàn)泰生物近日發(fā)布的公告顯示，公司擬定增募資不超過35億元，用于九價(jià)宮頸癌疫苗二期擴(kuò)產(chǎn)建設(shè)項(xiàng)目、二十價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目等建設(shè)。

喬友林曾說：“我期待著，早日在中國(guó)實(shí)現(xiàn)沒有宮頸癌的未來，也愿意為此繼續(xù)奮斗。”

我們正看到，在中國(guó)科學(xué)家與中國(guó)企業(yè)的合作下，前人所暢想的“一個(gè)沒有宮頸癌的未來”正從夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

參考資料：

1、2008年5月《英才濟(jì)蒼生》

2、2017年7月 每日人物：《一支遲到了11年的宮頸癌疫苗》

3、2019年8月 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志：《子宮頸癌等HPV相關(guān)疾病免疫防疫專家共識(shí)目錄》

4、2020年1月 經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)：《中國(guó)HPV疫苗誕生記 科研團(tuán)隊(duì)18年“磨一劍”》

5、2020年3月 中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)：《爭(zhēng)取30年在中國(guó)消除宮頸癌？趙方輝團(tuán)隊(duì)，提出一條優(yōu)化路徑》

6、2020年4月 廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宣傳部：《夏寧邵：與病毒賽跑的廈大人》

7、2020年4月 科技日?qǐng)?bào)：《首個(gè)國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗上市，二十價(jià)疫苗研制也有眉目了》

8、2020年5月 廣州日?qǐng)?bào)：《10歲女孩，全國(guó)首針》

9、2020年9月 中華醫(yī)學(xué)雜志：《WHO 全球消除宮頸癌戰(zhàn)略及我國(guó)面臨的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)策略》

10、2020年10月 CST博士互助平臺(tái)：《自主創(chuàng)新，勇攀高峰，戊肝疫苗和國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗研發(fā)的故事》

11、2021年3月 中國(guó)婦女報(bào)：《國(guó)產(chǎn)HPV疫苗來了，女性打還是不打？》

12、2021年4月 知識(shí)分子：《我為什么相信中國(guó)可以消除宮頸癌？》

13、2021年7月 人民網(wǎng)：《消除“宮頸癌”，這個(gè)山西人把中國(guó)經(jīng)驗(yàn)變?yōu)槭澜缲暙I(xiàn)》

14、2021年10月 廈門網(wǎng)：《重磅！“海滄造”國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗獲世界衛(wèi)生組織PQ認(rèn)證》

15、2021年11月 知名科技作家、教授級(jí)高級(jí)工程師陳根：《從不可治到可預(yù)防，HPV疫苗會(huì)消滅宮頸癌嗎？》

16、2021年7月 鶴慶縣人民政府網(wǎng)站：《鶴慶縣舉行宮頸癌疫苗捐贈(zèng)儀式 》