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前言

結直腸癌（CRC）是一種常見的惡性腫瘤，在所有癌癥中的發(fā)病率（6．1％）位居第三，死亡率（9．4％）居第二位。由于大腸癌的多樣性和異質性，除了手術切除外，近年來很少有有效的治療策略。

隨著免疫治療在手術后成為一種革命性的治療方法，加上放化療和靶向治療，對大腸癌的治療迎來了新階段。免疫檢查點抑制劑（ICI）治療已成為目前應用的主要抗結直腸癌免疫治療方法。

此外，ICIs以外的免疫療法，如嵌合抗原受體修飾T（CAR－T）細胞或基于溶瘤病毒的免疫治療，近年來迅速出現。這些都促進了大腸癌免疫療法的發(fā)展。免疫治療作為一種新的強有力的抗腫瘤治療方法，將成為大腸癌患者的一種替代治療策略。

結直腸癌的分類系統(tǒng)

MMR／MSI系統(tǒng)是CRC分類的最重要指標，用于制定治療策略。微衛(wèi)星是幾十個核苷酸的串聯(lián)重復，由一到六個核苷酸作為重復單元。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是由于重復單位的插入或刪除而導致的腫瘤細胞中微衛(wèi)星的移碼突變。DNA錯配修復（MMR）系統(tǒng)通過識別和修復DNA損傷，糾正DNA復制過程中錯誤周期導致的插入、刪除或不匹配堿基，來對抗這些錯誤。

MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR表現為缺乏MMR蛋白，當MMR系統(tǒng)功能失調或發(fā)生突變時，這些遺傳錯誤不會得到糾正，從而使它們永久整合到腫瘤DNA中，稱為高度不穩(wěn)定（MSI－H）。相反，MMR蛋白在pMMR中表達正常，主要分為低度不穩(wěn)定（MSI－L）和穩(wěn)定（MSS）。

大腸癌dMMR／MSI－H亞型約占所有病例的15％和mCRC病例的5％。由于dMMR／MSI－H的高突變率，腫瘤具有高免疫原性，使其能夠激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。dMMR／MSI－H患者對以ICI為基礎的免疫治療更具反應性。因此，尋找新的更有效的免疫治療策略來治療不同的CRC亞型已成為主流。

基于ICI的結直腸癌治療策略

作為MMR蛋白缺乏的重要標志物，MSI穩(wěn)定性已成為指導大腸癌患者治療策略的一個主要指標。近年來，隨著對免疫標記物的深入研究，大量研究表明高TMB可預測ICIs治療大腸癌的療效。MMR／MSI分類系統(tǒng)也有助于指導CRC患者免疫治療策略的決策。

dMMR／MSI－H結直腸癌的治療策略

由于大多數dMMR／MSI－H CRC亞型具有高TMB，ICIs和免疫療法對高TMB患者具有極好的治療效果。因此，ICI免疫治療策略已成為dMMR／MSI－H亞型患者的主要臨床治療方法，包括PD－1抑制劑（pembrolizumab或nivolumab）單藥治療、PD－1抑制劑和CTLA4抑制劑聯(lián)合治療（nivolumab＋ipilimumab）、以及PD－L1抑制劑和抗VEGF抗體聯(lián)合治療（atezolizumab＋ bevacizumab）。

一項臨床研究（NCT02060188）中招募了74名MSI－H亞型患者，并用nivolumab治療。治療后，約68．9％的患者疾病控制超過12周；此外，8名患者（34．8％）經歷了持續(xù)超過12個月的免疫應答，表明nivolumab為dMMR／MSI－H mCRC患者提供了長期應答和疾病控制。

更有趣的是，在MSI－H亞型患者中，ICIs的聯(lián)合策略似乎發(fā)揮了更大的抗腫瘤作用。2018年，進行了一項nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療MSI－H腫瘤的研究。在119名患者中，聯(lián)合治療在12周時實現了80％的有效腫瘤控制，并且維持了94％以上的免疫應答。所有這些數據表明，PD－1抑制劑和CTLA4抑制劑的聯(lián)合策略導致更高的免疫應答率和更長的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），促使美國食品和藥物管理局（FDA）批準nivolumab聯(lián)合ipilimumab用于dMMR／MSI－H亞型患者的治療。

pMMR／MSS結直腸癌的治療策略

最近，一項分別使用PD－L1和CTLA4抑制劑durvalumab和tremelimumab的隨機試驗用于支持性pMMR／MSS結直腸癌治療。180例大腸癌患者被分為D＋T組（durvalumab＋tremelimumab）和BSC組（最佳支持治療）。盡管兩組的客觀響應率（ORR）和PFS相似，但D＋T組的OS有所改善。這為pMMR／MSS mCRC的免疫治療帶來了新希望。

然而，臨床獲益僅限于CRC亞型的一小部分患者，約占所有CRC患者的4％。對于pMMR／MSSCRC亞型，ICI治療不能達到最佳療效。當存在MSI時，腫瘤細胞釋放許多通常位于腫瘤膜內的腫瘤相關抗原（TAA），然后被位于腫瘤免疫微環(huán)境中的抗原呈遞細胞（APC）吸收和呈遞，增強T細胞的抗腫瘤能力。然而，對于大腸癌的pMMR／MSS亞型，DNA結構過于穩(wěn)定，無法釋放TAAs，從而阻止免疫系統(tǒng)激活或誘導激活的免疫細胞無法識別腫瘤細胞。因此，一些研究表明PD－1抑制劑對pMMR／MSS CRC亞型患者的療效較差，迫切需要新的治療策略來增強pMMR／MSS大腸癌患者的腫瘤免疫。

迄今為止，許多研究表明，化療、分子靶向治療和放療會導致癌細胞的免疫原性細胞死亡（ICD）。ICD后，腫瘤細胞暴露于大量TAA，釋放損傷相關分子模式和促炎細胞因子，有效促進免疫細胞浸潤，激活APC。這些可能為免疫應答低下的pMMR／MSS大腸癌患者提供新的免疫治療策略。

pMMR／MSI－L結直腸癌的治療策略

對于pMMR／MSI－L CRC亞型患者，癌細胞的微衛(wèi)星穩(wěn)定性介于MSI－H和MSS亞型之間，因此，該亞型幾乎沒有特定的腫瘤特征。迄今為止，MSI－L亞型常用的免疫治療策略分為三類：CTLA4抑制劑（ipilimumab）、PD－1抑制劑（pembrolizumab或nivolumab）和PD－L1抑制劑（atezolizumab或durvalumab）及其組合。因此，FDA已批準pembrolizumab和nivolumab的組合以及nivolumab和ipilimumab的組合用于治療CRC。

ICIs對MSI－L亞型并非絕對有效。在2015年的一項研究中，觀察到pembrolizumab治療對pMMR／MSI－L腫瘤患者沒有產生良好的免疫介導的抗腫瘤作用。此外，在另一項研究中，142名pMMR／MSI－L患者對免疫治療的反應有限，20名患者中只有一名對PD－1和CTLA4抗體的組合表現出免疫介導的抗腫瘤反應。

近年來，隨著新的ICI聯(lián)合治療策略的發(fā)現，在提高此類腫瘤患者的聯(lián)合免疫治療效果方面取得了實質性進展。在2015年發(fā)表的研究中，PD－L1抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合應用對pMMR／MSI－L大腸癌患者顯示出顯著療效。RAS–MAPK通路是多個膜受體跨膜轉導生長信號，其活化與T細胞減少腫瘤浸潤有關，直接促進腫瘤細胞增殖。

根據免疫細胞浸潤程度分類的治療策略

由于大腸癌中廣泛的染色體改變和dMMRs，不同大腸癌細胞之間存在遺傳異質性。根據3000例大腸癌患者的病理學和分子生物學數據，Guinney將大腸癌患者分為四個亞型：CMS1，微衛(wèi)星不穩(wěn)定免疫型（14％），其特征是MSI－H高突變，同時顯示BRAF突變和強免疫細胞浸潤；CMS2是最常見的類型（37％），其特征是WNT和MYC通路激活和染色體不穩(wěn)定性；CMS3，代謝型（13％），主要以KRAS突變、混合MSI狀態(tài)和異常代謝途徑為特征；CMS4是一種間充質亞型（3％），其特征是轉化因子TGF－β激活，血管生成、間質浸潤和炎癥浸潤增強。

在這四種亞型中，CMS1和CMS4亞型的特征是更廣泛的淋巴細胞浸潤和腫瘤周圍更高分布的炎性細胞因子，而CMS2和CMS3亞型幾乎沒有淋巴細胞或炎性細胞浸潤。因此，根據淋巴細胞浸潤的存在和腫瘤周圍的炎癥環(huán)境，基于CMS系統(tǒng)的四種結直腸癌亞型又被人為分為兩種類型，熱結直腸癌和冷結直腸癌。

熱結直腸癌的治療策略

熱大腸癌的TME包含許多淋巴細胞和炎性浸潤，主要包括CMS1和CMS4亞型。CMS1型是大腸癌免疫治療的主要潛在受益者，2016年的一項研究表明，當大量侵襲性T細胞，尤其是細胞毒性CD8＋T細胞在TME中積聚時，患者的PFS和OS會延長。他們在CMS1亞型腫瘤中檢測到大量浸潤性T細胞和B細胞，這為ICIs的治療策略提供了強有力的保證。

CMS4是第二大亞型，約占CRC病例總數的23％。主要表現為轉化因子TGF－β激活、血管生成增強、間質浸潤和炎癥浸潤。然而，與CMS1不同，CMS4具有不利的炎癥免疫表型，導致免疫微環(huán)境差，活性T細胞無法殺死腫瘤細胞。因此，在CMS4亞型中很少研究ICIs的治療策略。選擇性TGF－β抑制劑聯(lián)合ICIs可能有助于CMS4患者的免疫治療。此外，CMS4促進微環(huán)境中血管生成和VEGF相關因子（如FGF）的表達增加，消除VEGF或減少其表達和釋放的方法已成為另一個研究方向。目前，許多臨床研究正在調查VEGF抑制劑聯(lián)合ICI對大腸癌的療效。

冷結直腸癌的治療策略

CMS2和CMS3亞型是冷結直腸癌的主要代表性類型。CMS2亞型是最常見的亞型，約占所有CRC病例的37％，CMS2和CMS3亞型的主要特征是TME缺乏腫瘤免疫原性。已有研究表明，ICIs藥物單獨使用效果不佳，這與冷結直腸癌的免疫抑制性質有關。目前，已經開發(fā)了多種免疫治療策略，例如溶瘤病毒、細胞因子治療、CAR－T治療和針對TAAs的被動免疫治療，這些策略有助于冷腫瘤的免疫激活抗腫瘤治療。

化學免疫治療策略

ICIs一直是大腸癌最成熟、最有效的免疫治療方法。然而，它似乎僅限于免疫原性低或免疫細胞浸潤低的CRC亞型。因此，單獨使用ICIs進行免疫治療對某些特定的CRC亞型無效，化學免疫療法已成為治療大腸癌的重要策略。

為了進一步提高FOLFOX或FOLFIRI策略治療的大腸癌患者的生存率，開發(fā)了一種新的GOLFIG策略。這種策略在FOLFOX和化療藥物吉西他濱的基礎上結合了低劑量重組IL－2和GM－CSF。在GOLFLG策略中，多種化療藥物可以成功地大量摧毀腫瘤細胞，而rIL－2和GM－CSF將促進APC的激活，然后激活CTL，準確地摧毀剩余的腫瘤細胞。Correale等人首先探索了FOLFIG試驗的效果，他們發(fā)現mCRC患者的緩解率和疾病控制率高于FOLFOX策略，表明有顯著的免疫反應和抗腫瘤活性。

溶瘤病毒和CAR－T細胞治療

近幾十年來，溶瘤病毒治療引起了越來越多的關注，相關研究也取得了很大進展。溶瘤痘苗病毒（VV）治療策略已被證明通過促進免疫細胞的浸潤將結直腸癌類型的冷腫瘤轉化為熱腫瘤，從而產生有效的抗腫瘤免疫。然而，溶瘤病毒的治療潛力也受到腫瘤對免疫細胞的免疫抑制的影響，如免疫檢查點。根據Wei發(fā)表的研究，與單純溶瘤VV治療相比，VV聯(lián)合抗TIGIT單克隆抗體的策略在降低腫瘤負荷和延長生存期方面發(fā)揮了更好的作用�？傊�，溶瘤病毒聯(lián)合ICIs可能是治療大腸癌的一個新方向。

對于CMS2和CMS3 CRC亞型，低水平的免疫細胞浸潤是導致免疫反應差的主要因素，CAR－T細胞療法的出現已成為解決這一難題的主要和精確的治療策略。2017年，Zhang等人對CEA高表達的大腸癌進行了CAR－T治療的一期臨床試驗（NCT02349724）。在該試驗中，10名大腸癌患者接受了5次遞增劑量的CAR－T細胞治療，隨訪期間未觀察到與CAR－T治療相關的嚴重不良事件。10名患者中有7名在先前治療時有所進展，但在CAR－T治療后情況穩(wěn)定，影像學分析顯示兩名患者治療后腫瘤縮小。

2019年，Ying等人將截短的CD19（CD19T）基因加載到溶瘤病毒中，增加腫瘤細胞膜表面CD19抗原的表達。同時，他們將CAR－T免疫療法與嵌合的CD19基因相結合，以增強CAR－T的特異性靶向作用。溶瘤病毒與截斷的CD19（OV－CD19T）的結合在不同的實體腫瘤細胞中特異性復制和表達CD19T抗原，OV－CD19T和CD19－CAR－T聯(lián)合治療在體外和體內都是一種安全有效的治療實體瘤的方法，提示具有持久的腫瘤殺傷作用。

癌癥免疫疫苗

含有TAAs或腫瘤特異性抗原（TSA）的治療性癌癥疫苗可直接刺激免疫系統(tǒng)，激活CD4＋和CD8＋T細胞以殺死腫瘤。已經開發(fā)出許多癌癥疫苗，包括細胞疫苗、核酸疫苗、蛋白肽疫苗和基因工程疫苗。

胸苷酸合成酶多表位肽（TSPP）是一種抗癌多表位肽疫苗，可通過APC促進腫瘤抗原的交叉呈遞，并觸發(fā)具有多抗原特異性的高度特異性免疫反應。TSPP在結直腸癌的臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤活性。

此外，免疫治療反應通常與TMB有關，dMMR／MSI－H患者具有較高的基因突變特征。因此，針對特定基因突變相關抗原的疫苗已被證明對這種類型有效。2017年，Maletzki等人構建了MLH1基因敲除誘導的dMMR小鼠模型，在給小鼠注射dMMR癌癥疫苗治療后，OS時間延長，腫瘤突變負荷減少，表明特異性疫苗是治療dMMR亞型的可行選擇。

免疫佐劑

免疫佐劑是一種非特異性免疫增殖劑，是一種有效激活抗原免疫應答或改變免疫應答類型的佐劑，對提高大腸癌免疫治療效果具有重要意義。目前，免疫佐劑主要分為生物佐劑和非生物佐劑，生物佐劑具有較好的免疫增敏作用。

在一項I期臨床試驗中，使用Mn2＋結合抗PD－1抗體安全地提高晚期mCRC治療的抗腫瘤療效。2018年至2019年，Lv等人啟動了一項關于Mn2＋對晚期mCRC影響的I期臨床試驗。在這項研究中，通過鼻內或吸入方式給藥，經MnCl2溶液治療后的臨床ORR為45．5％，腫瘤控制率為90．9％。更重要的是，5名先前對抗PD－1抗體或化療聯(lián)合放療無效的患者在治療期間表現出良好的DCR，這表明Mn2＋恢復了免疫治療抵抗患者的免疫治療效果。作為一種無機佐劑，Mn2＋無疑已成為大腸癌免疫治療中最重要的免疫增敏劑，它有可能激活免疫治療耐藥大腸癌患者的免疫反應，提供一種新的更有效的治療策略。

結直腸癌免疫治療的挑戰(zhàn)

作為繼手術、放療、化療和靶向治療之后的一種有效治療策略，免疫治療策略在大腸癌的治療中顯示出強大的抗腫瘤療效和強大的治療潛力。然而，作為一種新興的治療方法，在安全性和有效性方面仍然存在許多挑戰(zhàn)。

對于ICI治療策略，盡管部分CRC亞型顯示出良好的治療效果，但對于其他一些CRC亞型，如pMMR／MSS和dMMR／MSI－L，效果并不理想。需要通過探索其具體機制來開發(fā)更多新的ICI組合策略。另一方面，由于實體瘤和外部微環(huán)境的異質性，實體瘤免疫治療的效果不如預期。低臨床靶向應答率和自身免疫性疾病的風險仍然是主要限制因素。治療期間免疫系統(tǒng)過度活躍可能導致大腸癌患者出現嚴重不良反應。

近年來，越來越多的ICIs聯(lián)合療法被開發(fā)出來，解決了ICIs僅用于結直腸癌治療的一些局限性。然而，盡管有更多的大腸癌免疫治療策略正在開發(fā)中，但仍然沒有針對大腸癌免疫環(huán)境特征的詳細分類。一個更有意義的方法是根據大腸癌的不同免疫反應特征制定分類。

小結

目前，提高腫瘤的免疫原性，同時增加免疫系統(tǒng)的靶向性和改善免疫細胞的侵襲性已成為增強結直腸癌免疫治療的重要治療策略。包括化療、靶向治療、溶瘤病毒、CAR－T治療、腫瘤疫苗與檢查點抑制劑的聯(lián)合應用成為未來重要的方向。總之，作為目前最有希望的抗腫瘤治療方法，免疫治療作為大腸癌的一種治療策略具有很大的潛力，這可能給大腸癌患者帶來新的希望。

參考文獻：

1． Progress in the Application of ImmuneCheckpoint Inhibitor－Based Immunotherapy for Targeting Different Types ofColorectal Cancer． Front Oncol． 2021； 11： 764618．