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研究人員認為，睡眠和麻醉等低喚醒狀態(tài)暴露了在阿爾茨海默病的早期、無癥狀前階段調(diào)節(jié)大腦活動穩(wěn)定性的機制的失敗。這一發(fā)現(xiàn)為該疾病的早期診斷鋪平了道路。現(xiàn)有的一種治療多發(fā)性硬化癥的方法可能有助于在疾病早期階段穩(wěn)定大腦活動。

美國科學促進會信息發(fā)布平臺2月1日消息

以色列特拉維夫大學（Tel Aviv University，TAU）的一項新研究揭示了一種比阿爾茨海默病首發(fā)癥狀早很多年的病理性大腦活動：在麻醉和睡眠期間海馬體的活動增加，這是由于穩(wěn)定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機制失效造成的。研究人員認為，在特定的大腦狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)這種異常活動，可能有助于早期診斷阿爾茨海默病，最終為這種仍缺乏有效療法的疾病找到更有效的治療方法。

這項研究是由 Inna Slutsky 教授和來自 TAU 的薩克勒醫(yī)學院和薩戈爾神經(jīng)科學學院博士生 Daniel Zarhin 和 Refaela Atsmon 領(lǐng)導的。參與這項研究的其他人員包括 Antonella Ruggiero 博士、Halit Baeloha、Shiri Shoob、Oded Scharf、Leore Heim、Nadav Buchbinder、Ortal Shinikamin、Ilana Shapira 博士、Boaz Styr 博士和 Gabriella Braun 博士，都來自 Slutsky 教授的實驗室。與魏茲曼研究所（Weizmann Institute）的 Yaniv Ziv 教授和 TAU 的 Yuval Nir 教授的實驗室團隊的合作對該項目至關(guān)重要。TAU 的 Tamar Geiger 教授、Michal Harel 博士和  Anton Sheinin 博士，以及來自日本的研究人員也為這項研究做出了貢獻。這篇文章發(fā)表在著名的科學雜志《細胞報告》（Cell Reports）上。

研究于2022年1月18日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：9．423）雜志上

Slutsky 教授說：“根據(jù)本月發(fā)表在《柳葉刀－公共衛(wèi)生》（The Lancet Public Health）雜志上的最新研究，全球失智癥患者人數(shù)將從2019年的 5，000 萬人增加到2050年的 1．5 億多人，其中北非和中東地區(qū)將增長約370％。在以色列，預計增長145％，而西歐約為74％。由于預期的人口增長和預期壽命的增加，阿爾茨海默病患病率的大幅增加將繼續(xù)下去，除非我們開發(fā)出有效的治療方法。這顯然是對投資于失智癥研究及其最常見的形式——阿爾茨海默病的一個警告�！�

“近年來開發(fā)的創(chuàng)新成像技術(shù)顯示，淀粉樣蛋白沉積（阿爾茨海默病病理的標志）早在出現(xiàn)記憶障礙和認知能力下降等典型癥狀之前 10－20 年就在患者的大腦中形成了。不幸的是，大多數(shù)通過減少 β－淀粉樣蛋白及其聚集量來治療阿爾茨海默病的努力都失敗了。如果我們能在癥狀前階段檢測出這種疾病，并將其保持在休眠階段多年，這將是該領(lǐng)域的一個巨大成就。我們認為，識別阿爾茨海默病癥狀前階段異常大腦活動的特征，并理解其發(fā)展的機制是有效治療的關(guān)鍵�！�

研究人員使用了阿爾茨海默病的動物模型，重點關(guān)注大腦的海馬體區(qū)域，該區(qū)域在記憶過程中起著關(guān)鍵作用，已知在阿爾茨海默病患者中受損。首先，他們測量了模型動物清醒、活躍和探索周圍環(huán)境時海馬體中的細胞活動。為此，他們使用了先進的方法，以單個神經(jīng)元的分辨率來測量大腦活動。

（從左到右）：Inna Slutsky 教授、Daniel Zarhin 和 Refaela Atsmon

Daniel Zarhin 說：“之前的研究已經(jīng)在阿爾茨海默病模型中檢測了被麻醉動物大腦中的細胞活動，發(fā)現(xiàn)海馬體和皮質(zhì)過度活躍。令我驚訝的是，當我檢查模型動物時，我發(fā)現(xiàn)它們海馬體中神經(jīng)元和突觸的活動與對照組健康動物的相應(yīng)活動沒有區(qū)別�！�

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員決定在其他意識狀態(tài)下（麻醉和自然睡眠）檢查海馬體的活動。Refaela Atsmon 說：“眾所周知，健康動物在睡眠時海馬體的神經(jīng)元活動會減少。但當我檢查早期阿爾茨海默病的模型動物時，我發(fā)現(xiàn)它們的海馬體活動即使在睡眠期間也保持很高。這是由于生理調(diào)節(jié)的失敗，這在阿爾茨海默病的情況下從未被觀察到�！� Daniel Zarhin 在麻醉下的模型動物身上發(fā)現(xiàn)了類似的失調(diào)：神經(jīng)元活動沒有下降，神經(jīng)元以一種過于同步的方式運作，并形成了一種病理性的電模式，類似于癲癇患者的“安靜”發(fā)作。研究阿爾茨海默病相關(guān)睡眠問題的 Halit Baeloha 強調(diào)，在阿爾茨海默病患者中觀察到的典型睡眠障礙出現(xiàn)之前，所發(fā)現(xiàn)的睡眠中斷就已經(jīng)開始了。

Slutsky 教授說：“我們發(fā)現(xiàn)，阻斷對環(huán)境反應(yīng)的大腦狀態(tài)（如睡眠和麻醉）會暴露出異常活動，而這些活動在動物清醒時仍然是隱藏的，而且這發(fā)生在觀察到阿爾茨海默病的癥狀之前。即使這種異�；顒釉谒�眠中可以被檢測到，但在麻醉狀態(tài)下卻更為頻繁。因此，測試短時麻醉是否可用于阿爾茨海默病的早期診斷將非常重要�！�

在研究的下一階段，研究人員詢問了異常的原因。為此，他們依靠的是 Slutsky 教授實驗室和其他研究人員之前關(guān)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)：每個神經(jīng)回路都有一個固定的活動點，由許多穩(wěn)定機制維持。當平衡被破壞時，這些機制被激活，神經(jīng)元活動恢復到原來的設(shè)定值。

在阿爾茨海默病動物模型中，這些體內(nèi)平衡機制的破壞是睡眠和麻醉期間大腦異常活動的主要原因嗎？為了驗證這一點，Antonella Ruggiero 博士研究了各種麻醉劑對生長在芯片上的神經(jīng)元的影響，發(fā)現(xiàn)它們降低了神經(jīng)元活動的設(shè)定值。在健康的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，隨著時間的推移，活動保持低水平，但在表達家族性阿爾茨海默病突變的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，降低的設(shè)定點恢復得很快，盡管存在麻醉劑。在另一項實驗中，  Ruggiero 博士增加了神經(jīng)元的活動，她再次發(fā)現(xiàn)，在表達阿爾茨海默病突變的神經(jīng)元中，負責將活動恢復到正常設(shè)定值的機制失敗了。

研究人員現(xiàn)在試圖研究一種潛在的藥物來治療受損的調(diào)節(jié)機制。Slutsky 教授說：“我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元活動的不穩(wěn)定性是從癲癇中得知的。在之前的一項研究中，我們發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)有的治療多發(fā)性硬化癥的藥物可能通過激活一種體內(nèi)平衡機制來降低神經(jīng)活動的設(shè)定值，從而幫助癲癇患者。博士生 Shiri Shoob 在阿爾茨海默病動物模型中研究了藥物對海馬體活動的影響，并發(fā)現(xiàn)在這種情況下，藥物也穩(wěn)定了活動，并減少了麻醉期間觀察到的病理活動�！�

Slutsky 教授得出結(jié)論：“我們的研究結(jié)果可能有助于阿爾茨海默病的早期診斷，甚至為阿爾茨海默病的神經(jīng)元活動不穩(wěn)定提供了解決方案。首先，我們發(fā)現(xiàn)麻醉和睡眠狀態(tài)暴露了阿爾茨海默病早期病理性的大腦活動，在認知能力下降之前。我們還提出了病理活動的原因，一個非�；�本的穩(wěn)態(tài)機制的失效，穩(wěn)定腦回路中的電活動。最后，我們證明了一種已知的治療多發(fā)性硬化癥的藥物能夠抑制這種由麻醉引起的異常大腦活動。”

研究人員現(xiàn)在計劃與以色列和世界各地的醫(yī)療中心合作，以測試在動物模型中發(fā)現(xiàn)的機制是否也能在早期阿爾茨海默病患者身上得到識別。為此，他們建議將腦電圖監(jiān)測納入手術(shù)程序，以測量麻醉下病人的大腦活動。他們希望他們的發(fā)現(xiàn)能促進最常見的遲發(fā)性失智的早期診斷和藥物開發(fā)。

參考文獻

Source：Tel Aviv University

Instability of brain activity during sleep and anesthesia underlies the pathobiology of Alzheimer＇s disease

Reference：

Daniel Zarhin， Refaela Atsmon， Antonella Ruggiero， Halit Baeloha， Shiri Shoob， Oded Scharf， Leore R． Heim， Nadav Buchbinder， Ortal Shinikamin， Ilana Shapira， Boaz Styr， Gabriella Braun， Michal Harel， Anton Sheinin， Nitzan Geva， Yaniv Sela， Takashi Saito， Takaomi Saido， Tamar Geiger， Yuval Nir， Yaniv Ziv， Inna Slutsky． Disrupted neural correlates of anesthesia and sleep reveal early circuit dysfunctions in Alzheimer models． Cell Reports， 2022； 38 （3）： 110268 DOI： 10．1016／j．celrep．2021．110268

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       原文標題 : 睡眠和麻醉期間大腦活動的不穩(wěn)定性是阿爾茨海默病的病理生物學基礎(chǔ)