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前言

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）療法近幾十年來發(fā)展迅速，目前全球已有14種產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，140多種ADC正在臨床試驗(yàn)中。到2030年，ADC市場(chǎng)將達(dá)到150億美元以上。ADC的基本原理：通過將單克隆抗體的特異性與有效小分子藥物的細(xì)胞毒性相結(jié)合，ADC可以精確地向腫瘤輸送毒素。

然而，盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了多種ADC藥物，但在臨床開發(fā)過程中，ADC的失敗率仍然很高。ADC固有的復(fù)雜性是一把雙刃劍，它為提供更好的治療提供了機(jī)會(huì)，同時(shí)也增加了治療失敗的混雜因素。ADC設(shè)計(jì)驅(qū)動(dòng)其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，并且需要比常用的Cmax和曲線下面積（AUC）指標(biāo)更深入的分析，以獲得最佳劑量應(yīng)用到臨床。目前FDA批準(zhǔn)的靶向?qū)嶓w腫瘤的ADC具有一些共同特征，包括人源化IgG1抗體結(jié)構(gòu)域、高表達(dá)腫瘤受體和大劑量抗體。這些共同特征對(duì)于臨床藥代動(dòng)力學(xué)和作用機(jī)制具有潛在影響，并為所有臨床開發(fā)階段的ADC設(shè)計(jì)提供了參考。

最近批準(zhǔn)的ADC遵循的3個(gè)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

最近批準(zhǔn)的三種實(shí)體瘤ADC強(qiáng)調(diào)了重要的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。盡管ADC的幾個(gè)組件顯示出顯著的不同，但其共有特性值得注意。FDA批準(zhǔn)的四種用于實(shí)體瘤ADC的結(jié)構(gòu)非常不同，包括不同的連接子類型（可裂解與不可裂解、不同的釋放機(jī)制、不同的穩(wěn)定性）、特異性和非特異性結(jié)合、不同的靶點(diǎn)、癌癥類型和藥物抗體比（DAR）。有趣的是，這些ADC具有三個(gè)共同特征：（i）高表達(dá)靶點(diǎn)（105–106個(gè)受體／細(xì)胞），（ii）高抗體劑量（3周內(nèi)3．6 mg／kg或更大劑量），以及（iii）IgG1同種型抗體骨架

這三個(gè)共同特點(diǎn)對(duì)藥物的遞送和分配有重大影響。事實(shí)上，由于ADC使用已知的細(xì)胞毒性有效載荷（如微管抑制劑）和已知的靶向抗體，因此其臨床成功的一個(gè)關(guān)鍵特征就是遞送——以可耐受的劑量靶向每個(gè)腫瘤細(xì)胞的有效載荷。這些共有的設(shè)計(jì)特征對(duì)有效載荷的腫瘤靶向遞送具有各自的影響。

高表達(dá)靶點(diǎn)

HER2、Nectin－4和Trop－2是高表達(dá)的腫瘤抗原，每個(gè)腫瘤細(xì)胞有超過105個(gè)受體，在健康組織中的表達(dá)顯著降低。由于巨大的表達(dá)差異，高表達(dá)靶點(diǎn)可以提供更大的治療窗口。因?yàn)樗幬镞f送到健康組織通常比遞送到腫瘤更有效，高抗體劑量和高表達(dá)腫瘤靶點(diǎn)可以快速飽和低表達(dá)健康組織中的攝取，同時(shí)仍然最大化腫瘤的攝取。然后可以修改有效載荷毒性和／或DAR以確保以高于治療閾值遞送至腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保持健康組織中的亞治療閾值（以避免靶向介導(dǎo)的健康組織毒性）。相比之下，靶向表達(dá)較低的腫瘤抗原需要更有效的有效載荷才能在靶向細(xì)胞中達(dá)到治療濃度。增加有效載荷效力通常會(huì)導(dǎo)致更高的毒性，降低ADC耐受劑量。而較低的ADC劑量會(huì)減少腫瘤攝取，但可能不會(huì)以相同的量減少健康組織攝取（例如，如果靶向介導(dǎo)的健康組織攝取保持飽和），從而可能降低治療指數(shù)。值得注意的是，這種權(quán)衡與小分子藥物非常不同，小分子藥物通常與血漿濃度平衡，因此低劑量會(huì)導(dǎo)致健康組織的暴露量降低。與小分子形成鮮明對(duì)比的是，低劑量更有效的ADC可以限制腫瘤的滲透，從而降低療效而不是毒性。

高抗體劑量

開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的ADC具有很大難度，因?yàn)閷?shí)體腫瘤的血管滲漏、彎曲和淋巴引流不良，導(dǎo)致對(duì)流不暢和間質(zhì)壓力升高。這些特征結(jié)合在一起，形成了遞送ADC藥物的不利環(huán)境。增加抗體遞送和組織滲透的最直接方法是給予更高劑量的抗體，這是當(dāng)前批準(zhǔn)的ADC之間的第二個(gè)共有特征。

Kadcyla是多年來第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的ADC，2013年通過使用人IgG1骨架、中等DAR（3．5）、不可裂解連接子和強(qiáng)效微管抑制劑獲得了FDA批準(zhǔn)。目前的許多針對(duì)實(shí)體瘤的ADC在3周內(nèi)比Kadcyla具有更高的劑量（3．75－20mg／kg），顯著超過許多經(jīng)批準(zhǔn)的針對(duì)血液瘤的ADC（例如，Besponsa和Zynlonta的劑量分別為約0．02和0．15 mg／kg）。這些劑量是克服高表達(dá)和有效內(nèi)化所必需，從而將有效載荷遞送到細(xì)胞。

其他設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

有效載荷的選擇對(duì)于ADC開發(fā)至關(guān)重要。如今，大多數(shù)有效載荷屬于三類之一：（i）DNA損傷誘導(dǎo)劑、（ii）微管抑制劑和（iii）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。DNA損傷有效載荷通常是非常有效的（如PBD），而微管（DM4，MMAE）和拓?fù)洚悩?gòu)酶（exatecan，SN－38）抑制劑則更溫和。確定最佳有效載荷需要逐一分析。較低的有效載荷提供更大的最大耐受劑量（MTD）。然而，對(duì)于抗原呈遞量較低的適應(yīng)癥，有效載荷的遞送量可能不會(huì)超過治療閾值，因此需要更高效力的有效載荷。除了效力外，最近的研究還確定了多種有效載荷是免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的誘導(dǎo)劑。一些有效載荷在細(xì)胞死亡后引起免疫反應(yīng)的能力是一種新的研究途徑，可能會(huì)對(duì)下一代ADC有效載荷選擇產(chǎn)生廣泛影響。

連接子的選擇也非常關(guān)鍵，不可裂解連接子在血漿中通常更穩(wěn)定。目前，連接子化學(xué)也取得了顯著的進(jìn)步。例如，Kadcyla不可裂解連接子在4天內(nèi)損失18．4％的有效載荷，而Enhertu可裂解連接子在21天內(nèi)損失2．1％的有效載荷。然而，即使連接子可以減少循環(huán)中的ADC有效載荷損失，在ADC自身的全身吸收和降解之后，也會(huì)遇到更困難的挑戰(zhàn)。由于大多數(shù)ADC劑量未到達(dá)腫瘤，ADC將在體內(nèi)其他地方代謝，在不希望的位置釋放有效載荷。有效載荷、連接子和結(jié)合位點(diǎn)都可以影響體內(nèi)發(fā)生非特異性釋放的位置和劑量限制毒性（DLT）。

目前FDA批準(zhǔn)的藥物在這些設(shè)計(jì)特征中表現(xiàn)出明顯的可變性，表明需要針對(duì)其特定靶點(diǎn)個(gè)性化設(shè)計(jì)ADC。然而，高劑量抗體和高表達(dá)靶點(diǎn)的相似性，結(jié)合臨床前證據(jù)表明，組織滲透和腫瘤飽和度是實(shí)體瘤療效的關(guān)鍵組成部分。因此，我們需要超越Cmax和AUC，考慮腫瘤組織滲透和腫瘤飽和度，以設(shè)計(jì)下一代ADC。

腫瘤滲透性

全身藥代動(dòng)力學(xué)、毒性和療效是藥物開發(fā)過程中測(cè)量的關(guān)鍵指標(biāo)。毒性和藥代動(dòng)力學(xué)可以在早期快速篩除掉一些不好的候選藥物。相比之下，測(cè)試療效需要更大的努力，組織滲透在這個(gè)過程中發(fā)揮重要作用。

影響療效的腫瘤組織滲透性不能單獨(dú)考慮，毒性同樣重要。例如，在臨床劑量為3．6mg／kg的情況下，43．1％的Kadcyla治療患者顯示出≥3級(jí)的不良反應(yīng)。研究者正在研究使用ADC的替代給藥方法，以潛在地增加耐受性，如分批次給藥。然而，當(dāng)審查單次給藥與分批次給藥的Kadcyla療效時(shí)，分批次給藥的臨床益處降低。因此，減少給藥劑量和增加頻率可能更容易耐受，但較小的劑量通常會(huì)導(dǎo)致較低的血漿濃度、降低的腫瘤穿透力和較低的腫瘤細(xì)胞靶向。

腫瘤飽和度

另一個(gè)關(guān)鍵的方面是腫瘤飽和度。這取決于多種條件，包括劑量（Cmax）、表達(dá)（受體／細(xì)胞）、內(nèi)化率和血漿清除率等。腫瘤飽和度的重要性體現(xiàn)在兩個(gè)方面：在臨床前模型中使用飽和劑量的可能性更大；而飽和劑量與亞飽和劑量的結(jié)果可能相反。首先，給予小鼠的劑量并不總是與臨床耐受劑量相對(duì)應(yīng)。有時(shí)會(huì)增加劑量，以應(yīng)對(duì)小鼠體內(nèi)更快的清除率或反應(yīng)較低的腫瘤模型，或者因?yàn)樗鼈冊(cè)谛∈篌w內(nèi)的耐受性更好。這可能導(dǎo)致臨床前模型中的飽和，而臨床耐受劑量可能是亞飽和的。由于小鼠細(xì)胞對(duì)ADC有效載荷的反應(yīng)通常不如人類細(xì)胞，需要大劑量的反應(yīng)，這些大劑量可能會(huì)掩蓋臨床中的遞送問題。

第二，飽和劑量下的臨床前研究結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生與臨床中的亞飽和劑量下相反的結(jié)果。例如，如果給予飽和劑量，則增加DAR更有效，而當(dāng)給予過飽和劑量時(shí)，降低DAR可能更有效。通常，劑量受有效載荷毒性的限制，因此在恒定有效載荷劑量下進(jìn)行比較。當(dāng)腫瘤過飽和時(shí)，癌細(xì)胞接收到最大量的抗體，因此每個(gè)抗體具有更多有效載荷將產(chǎn)生更大的療效。對(duì)于過飽和劑量，情況正好相反。在這種情況下，ADC不能到達(dá)所有的癌細(xì)胞，增加DAR（以恒定的有效載荷劑量）將降低所遞送的抗體量，從而減少靶向和殺死的細(xì)胞數(shù)量。相反，在這些條件下降低DAR和／或增加總抗體劑量可以提高組織滲透性和總體療效。因此，有效載荷MTD應(yīng)與抗體的飽和劑量相關(guān)聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)最大的組織滲透和功效。

此外，最近批準(zhǔn)的三種用于實(shí)體瘤的ADC都使用能具有旁觀者效應(yīng)的有效載荷。旁觀者有效效應(yīng)可以使有效載荷在釋放后擴(kuò)散出靶細(xì)胞并進(jìn)入相鄰細(xì)胞。理論上，旁觀者有效載荷還能夠提高組織穿透力，超過抗體本身所能達(dá)到的水平。這可以解釋Enhertu與Kadcyla相比在NCI－N87小鼠模型中表現(xiàn)出的療效增加，盡管細(xì)胞效力相似。然而，即使在使用具有旁觀者有效載荷的ADC時(shí)，較高抗體劑量增加的組織滲透仍會(huì)提高療效。盡管旁觀者有效載荷可以改善分布，但抗體直接遞送的效率高于旁觀者殺傷，這解釋了即使有旁觀者有效載荷，較高的抗體劑量也會(huì)產(chǎn)生更大的效果。

小結(jié)

在過去的幾十年里，靶標(biāo)選擇、連接子穩(wěn)定性和有效載荷毒性一直是ADC藥物設(shè)計(jì)的主要考量。然而即便如此，由于毒性和／或治療窗口不佳，許多在臨床前研究中看起來很有前途的ADC最終在臨床試驗(yàn)中失敗。

通過分析最近FDA批準(zhǔn)的ADC藥物的共有特征，可以發(fā)現(xiàn)組織滲透和腫瘤飽和度同樣是ADC成功設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。因此，在臨床前研究中需要特別關(guān)注有關(guān)療效最重要參數(shù)的數(shù)據(jù)，包括腫瘤滲透和飽和度。在一個(gè)理想的設(shè)計(jì)方案中，至少有兩條信息是已知的：人體內(nèi)可耐受的有效載荷劑量和使腫瘤靶點(diǎn)飽和所需的抗體劑量。有了這些信息，我們就可以通過修改DAR來為所有腫瘤細(xì)胞提供最高耐受量的有效載荷，從而在臨床耐受劑量下最大限度地提高療效。

參考文獻(xiàn)：

1．Keymetrics to expanding the pipeline of successful antibody－drug conjugates． TrendsPharmacol Sci．2021 Oct；42（10）：803－812

       原文標(biāo)題 : ADC藥物成功設(shè)計(jì)的關(guān)鍵