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前言

程序性死亡受體－1（PD－1或CD279）于1992年在經(jīng)歷細胞死亡的T細胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)，因此得名。PD－1與CTLA－4、CD28和KIRs的結(jié)構(gòu)具有相似性，人們因此猜測PD－1的配體可能是B7或MHC I家族成員。在2000年和2001年，人們先后發(fā)現(xiàn)了PD－1與PD－L1（CD274；B7－H1）和PD－L2（CD273；B7－DC）相互作用的證據(jù)，從而確定了PD－1途徑。

PD－1途徑是免疫調(diào)節(jié)的基石，PD－1或PD－L1的抑制性抗體（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab；atezolizumab、avelumab，、durvalumab）已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療多種癌癥。盡管取得了這些臨床成功，但大多數(shù)患者沒有表現(xiàn)出完全的響應(yīng)，許多患者經(jīng)歷了免疫相關(guān)的不良事件，這突出表明需要更好地了解如何安全有效地調(diào)節(jié)患者的PD－1途徑。此外，PD－1抑制劑已成為多種聯(lián)合治療的基石，進一步了解PD－1抑制劑作為單一藥物如何發(fā)揮作用以及在這些不同類型的聯(lián)合治療中的作用變得越來越重要。

目前，對PD－1領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床研究取得了一些新的進展，包括PD－1及其配體的相互作用方式、對PD－1如何調(diào)節(jié)慢性感染和癌癥中T細胞耗竭的理解，以及PD－1通路在記憶T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）細胞和NK細胞方面的最新見解。特別是，PD－1抑制劑在臨床研究方面的一些新的應(yīng)用。

PD－1及其配體的作用方式

PD－1配體PD－L1和PD－L2的表達模式不同。PD－L1廣泛表達于造血細胞和非造血細胞。而PD－L2的表達比PD－L1更為有限，主要局限于造血細胞。PD－L1也在多種腫瘤類型的腫瘤細胞表達；盡管比PD－L1更為有限，PD－L2也在腫瘤細胞（如食管腺癌）上被觀察到。

雖然PD－L1和PD－L2都與PD－1結(jié)合，但它們都有第二個不同的相互作用蛋白。PD－L1還可以結(jié)合B7－1（CD80），而PD－L2也可以結(jié)合排斥導(dǎo)向分子b（RGMb）。B7－1主要由造血細胞和抗原呈遞細胞表達，而RGMb則表達于巨噬細胞、肺泡上皮細胞、神經(jīng)組織和各種器官。

PD－1與PD－L1的順式作用

典型的PD－1途徑相互作用發(fā)生在活化T細胞上表達的PD－1與腫瘤、抗原呈遞細胞（APC）或非造血細胞上的PD－L1之間的反式相互作用，并導(dǎo)致T細胞活化的抑制。如果PD－1和PD－L1都表達在同一細胞表面，那么PD－1和PD－L1之間也可以發(fā)生順式作用，并且這種相互作用與反式相互作用具有相似的親和力。

在非小細胞肺癌等腫瘤中，PD－1可與PD－L1在腫瘤浸潤巨噬細胞、MDSCs、樹突狀細胞以及一些腫瘤細胞亞群上共同表達。順式相互作用與反式相互作用競爭，導(dǎo)致抑制PD－1信號的PD－L1更少�？紤]到PD－L1在一些腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）上的表達，PD－L1和PD－1在T細胞表面也可能發(fā)生順式相互作用。反式與順式PD－1／PD－L1相互作用的相對重要性可能取決于它們在相同或不同細胞表面的相對豐度，需要進一步仔細評估。

PD－L1與B7－1的相互作用

PD－L1可與B7－1結(jié)合，親和力為1．4μM，約為B7－1對CD28（4μM）親和力的3倍，但弱于PD－L1與PD－1（0．77μM）或B7－1與CTLA－4（0．2μM）的親和力。

PD－L1與B7－1的相互作用只發(fā)生在同一細胞表面的順式結(jié)構(gòu)中。競爭結(jié)合研究和突變分析表明，PD－1和B7－1競爭PD－L1上的重疊結(jié)合區(qū)域。因此，B7－1與PD－L1的結(jié)合阻止了PD－L1與PD－1的相互作用，從而減少了PD－1抑制信號。

令人驚訝的是，B7－1與PD－L1的結(jié)合不會干擾B7－1與CD28的結(jié)合；因此，它們可以形成三聚體復(fù)合物，與CD28共刺激信號結(jié)合。PD－L1與B7－1結(jié)合對CTLA－4與B7－1結(jié)合的影響更為微妙。CTLA－4同型二聚體可以以高親和力與B7－1同型二聚體結(jié)合，導(dǎo)致B7－1被Treg反式內(nèi)吞。PD－L1與B7－1的結(jié)合將CTLA－4相互作用降低為單價，從而顯著降低親和力。這可以防止B7－1的去除，并減少任何T細胞固有的CTLA－4信號。

大多數(shù)PD－L1單抗都同時阻斷PD－L1／PD－1和PD－L1／B7－1相互作用。在腫瘤免疫治療中，這種類型的PD－L1單抗通過增強CTLA－4介導(dǎo)的同型二聚體B7－1的去除，導(dǎo)致APC上B7－1表達水平降低。這為PD－L1和CTLA－4聯(lián)合阻斷的臨床試驗提供了良好的理論基礎(chǔ)。

此外，人們發(fā)現(xiàn)只阻斷PD－L1／B7－1相互作用，但不阻斷PD－L1／PD－1相互作用的抗PD－L1抗體可加速NOD小鼠糖尿病的發(fā)展，證明僅阻斷順式相互作用可增加體內(nèi)致病性自身反應(yīng)效應(yīng)CD4＋和CD8＋T細胞反應(yīng)。這表明，順式相互作用可能是誘導(dǎo)和維持T細胞耐受的重要調(diào)節(jié)因子。

PD－L2與RGMb的相互作用

PD－L2與T細胞上的PD－1結(jié)合抑制T細胞活化，PD－L2／PD－1的親和力是PD－L1／PD－1的三倍。它們與PD－1的結(jié)合區(qū)域類似，因此，PD－L2和PD－L1競爭與PD－1的結(jié)合。雖然PD－L2的親和力高于PD－L1，但其較低的表達水平為PD－L1／PD－1提供了競爭優(yōu)勢。

PD－L2的第二個結(jié)合蛋白是RGMb，它具有類似于PD－L2／PD－1的親和力。RGMb是一種糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，是排斥導(dǎo)向分子家族（RGMa／b／c）的三個成員之一。RGMb可以在細胞表面表達，但相當數(shù)量的RGMb在細胞內(nèi)。除PD－L2外，RGMb還與另外兩種受體結(jié)合，即骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和neogenin。BMP屬于TGF－β超家族，調(diào)節(jié)細胞分化、增殖、模式化和遷移。RGMb與BMP結(jié)合后，通過p38／MAPK和ERK途徑的下游激活抑制巨噬細胞中IL－6的分泌。PD－L2和BMP可以同時在不同的結(jié)合位點與RGMb結(jié)合，形成三聚體復(fù)合物。PD－L2可能與RGMb超復(fù)合物反式結(jié)合，以調(diào)節(jié)下游通路。PD－L2在該超復(fù)合物中的功能作用及其影響尚需進一步研究。

PD－1通路對記憶性T細胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)

適應(yīng)性免疫反應(yīng)的標志之一是抗原清除后形成免疫記憶。免疫記憶反應(yīng)使宿主在再次遇到相同抗原時能夠更快地作出反應(yīng)。PD－1信號可通過多種不同機制影響記憶反應(yīng)。首先，TCR信號的強度與長壽命中央記憶T細胞的形成呈負相關(guān)。因此，效應(yīng)器期PD－1信號的丟失將導(dǎo)致更強的TCR信號，從而導(dǎo)致記憶T細胞反應(yīng)受損。從機制上講，最近的研究表明，表達高水平CD62L的記憶前體細胞群和對DNA損傷的反應(yīng)能力的增強對于長壽記憶群體的形成非常重要，而包括PD－1和淋巴細胞激活基因－3（LAG－3）在內(nèi)的抑制性受體對于維持這一群體非常重要。

其次，PD－1通路在調(diào)節(jié)原始T細胞向記憶T細胞的分化以及調(diào)節(jié)現(xiàn)有記憶T細胞群的反應(yīng)方面具有獨特的作用。例如，在CD8＋T細胞對流感感染反應(yīng)的不同階段使用PD－1抗體的研究表明，在感染后期（從第21天開始）阻斷PD－1通路會導(dǎo)致記憶性T細胞數(shù)量增加，并產(chǎn)生炎性細胞因子IFN－γ和TNF－α。此外，在鼻內(nèi)痘苗病毒應(yīng)答再激發(fā)期間阻斷PD－1可以克服由于缺乏CD4＋T細胞導(dǎo)致的記憶缺陷。

最后，PD－1通路影響記憶T細胞的維持和功能能力可能還取決于環(huán)境，其機制目前尚不清楚。因此，進一步闡明PD－1通路參與宿主免疫的宿主因素，對于繼續(xù)改善基于PD－1的患者免疫治療至關(guān)重要。

PD－1抑制Treg細胞功能

現(xiàn)在已經(jīng)認識到PD－1可以調(diào)節(jié)傳統(tǒng)αβT細胞以外的多種細胞類型。Treg細胞是一個特別令人感興趣的群體，因為這些細胞在免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。至少有一部分Treg細胞表達PD－1受體水平升高，從而通過調(diào)節(jié)PD－1通路來調(diào)節(jié)這一群體。

體外研究發(fā)現(xiàn)，表達更高水平PD－1的人類Treg細胞傾向于降低抑制能力并增加IFN－γ的產(chǎn)生。在小鼠模型中，來自PD－1缺陷或抗PD－1治療小鼠的Treg細胞具有更好的抑制能力。在腫瘤中，PD－1阻斷導(dǎo)致PD－1＋CD8＋T細胞功能增強以及PD－1＋Treg細胞介導(dǎo)的免疫抑制增強。治療開始時，PD－1＋CD8 T細胞與PD－1＋Treg的比率可能會指導(dǎo)最終免疫反應(yīng)的結(jié)果。因此，在檢查這些療法對患者總體預(yù)后的影響時，必須考慮PD－1抑制劑對這些對立細胞群（效應(yīng)細胞與調(diào)節(jié)細胞）功能的集體影響。

PD－1抑制劑在臨床的新用途

2014年，F(xiàn)DA首次批準將阻斷PD－1的抗體用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。自那時以來，阻斷PD－1或PD－L1的抗體已被批準用于20多種晚期癌癥。常見實體瘤的總體緩解率（ORR）一般為20－30％。PD－1或PD－L1藥物在膠質(zhì)母細胞瘤、微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)腸癌、胰腺癌或前列腺癌中的療效有限。

鑒于這一成功，人們期望擴大PD－1抑制劑在早期癌癥中的應(yīng)用，包括新輔助和輔助治療。最初，在一項針對21例可切除早期NSCLC患者的小規(guī)模II期試驗中，首次評估了新輔助PD－1阻斷劑對早期NSCLC的治療作用。在20名患者中，有9名（45％）患者出現(xiàn)了主要的病理反應(yīng)，即手術(shù)樣本中存活的腫瘤細胞少于10％。在9名接受評估的患者中，有8名患者在PD－1抑制后發(fā)現(xiàn)腫瘤和血液中T細胞克隆的多樣性增加。這些結(jié)果促使了許多更大規(guī)模的新輔助PD－1抑制劑的研究，包括CheckMate 816、KEYNOTE－671和Impassion030。

最近，OpACIN－neo的臨床研究結(jié)果表明，接受新輔助PD－1或PD－1／CTLA－4聯(lián)合阻斷的局部晚期黑色素瘤患者的病理反應(yīng)率較高。匯總分析發(fā)現(xiàn)，在52％實現(xiàn)pCR或近pCR的患者中，2年無復(fù)發(fā)生存率為96％，總生存率為100％。這意味著比在輔助治療中接受PD－1或PD－1／CTLA－4聯(lián)合阻斷的患者60％的2年無復(fù)發(fā)生存率顯著改善。當考慮到III期黑色素瘤的大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在手術(shù)后的頭兩年內(nèi)時，可以進一步認識到這一益處的重要性。此外，OpACIN－neo對三種給藥方案進行了測試，發(fā)現(xiàn)較低劑量的ipilimumab治療方案與低irAE發(fā)生率相關(guān)，同時保持77％的高病理應(yīng)答率。

在一項納入II期和III期乳腺癌患者的新輔助治療臨床試驗中，接受PD－1抑制劑和化療的三陰性乳腺癌癌患者手術(shù)時的pCR率為60％，而僅接受化療的患者為22％。激素受體陽性癌癥患者的pCR發(fā)生率為30％，而僅接受化療的患者為13％。其他試驗也有類似的結(jié)果，目前正在進行評估早期乳腺癌圍手術(shù)期治療中PD－1抑制的其他III期試驗。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種致命的惡性腫瘤，缺乏有效的治療方法。到目前為止，PD－1抑制劑在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中的試驗未能顯示生存益處超過標準護理。然而，最近的研究結(jié)果表明，在新輔助治療環(huán)境中，PD－1抑制可能有益。在最近的一項II期研究中，接受新輔助PD－1抑制劑的患者中位總生存期顯著延長（13．7個月vs 7．5個月，p＝0．04），無進展生存期延長（3．3個月vs 2．4個月，p＝0．03）。此外，在包括乳腺癌和晚期錯配修復(fù)缺陷型（MMRd）結(jié)直腸癌中，PD－1抑制劑新輔助治療都顯示出明顯的臨床獲益。

小結(jié)

自從PD－1通路首次發(fā)現(xiàn)以來，我們在揭示PD－1通路的復(fù)雜性方面取得了長足的進步。最近的研究在PD－1及其配體的作用方式，以及PD－1在調(diào)節(jié)不同分化狀態(tài)的T細胞方面取得了一些新的見解，有助于深入了解這一重要免疫調(diào)節(jié)途徑的多方面功能。對這些發(fā)現(xiàn)的進一步研究將繼續(xù)影響我們對PD－1途徑的理解，以及如何有效和安全地將PD－1調(diào)節(jié)應(yīng)用于不同的患者群體。

參考文獻：

1． Emerging concepts in PD－1 checkpointbiology． Semin Immunol． 2021 Feb； 52： 101480．

       原文標題 : PD-1的生物學(xué)的新見解