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前言

在過(guò)去的十年中，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的癌癥免疫治療在各種惡性腫瘤的治療中顯示出良好的臨床療效。然而，由于免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），這種免疫治療效果只使得小部分患者收益。因此，在治療前或治療期間盡早識(shí)別可能或不可能對(duì)ICI治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者對(duì)于獲得最佳免疫治療效果至關(guān)重要。

PD－L1的表達(dá)最初被認(rèn)為是預(yù)測(cè)抗PD－1／PD－L1治療反應(yīng)的一個(gè)可能的生物標(biāo)志物。然而，僅腫瘤PD－L1陽(yáng)性不足以對(duì)患者進(jìn)行區(qū)分，因?yàn)橐恍㏄D－L1陰性患者也對(duì)免疫治療有反應(yīng)，并且PD－L1水平在癌癥治療期間表現(xiàn)出時(shí)空變化。與ICIs增強(qiáng)臨床益處相關(guān)的其他腫瘤因素包括錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和效應(yīng)T細(xì)胞基因特征。

盡管基于腫瘤組織的生物標(biāo)記物有助于確定患者是否能夠獲益，但在臨床實(shí)踐中仍存在許多挑戰(zhàn)。首先，腫瘤活檢通常是侵入性的，使用活檢獲取患者組織樣本受到腫瘤可及性和患者狀況的嚴(yán)重限制。重復(fù)的組織活檢可能增加與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥的可能性，并延遲癌癥治療。此外，由于腫瘤異質(zhì)性，一個(gè)轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的局部免疫反應(yīng)可能并不代表患者的全身抗癌免疫

隨著高通量多通路分析技術(shù)的出現(xiàn)，外周血現(xiàn)在適合于更深入的免疫分析。由于外周血取樣容易獲得、微創(chuàng)且可重復(fù)，因此使用基于血液的免疫生物標(biāo)記物可以彌補(bǔ)癌癥免疫治療期間基于組織的免疫生物標(biāo)記物的上述限制。

循環(huán)免疫細(xì)胞

外周血循環(huán)中存在著各種免疫細(xì)胞成分，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞或髓系細(xì)胞。它們可以幫助預(yù)測(cè)晚期癌癥患者ICIs的治療反應(yīng)和臨床益處。利用多色熒光流式細(xì)胞術(shù)、質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)和下一代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)各種免疫細(xì)胞亞群的最新技術(shù)進(jìn)展，使得能夠識(shí)別和監(jiān)測(cè)外周血中不同的循環(huán)免疫細(xì)胞亞型。  

CD8＋T細(xì)胞

CD8 T細(xì)胞被認(rèn)為是對(duì)抗腫瘤的最有效的細(xì)胞毒性效應(yīng)物，是當(dāng)前癌癥免疫療法的主要靶點(diǎn)。在一項(xiàng)對(duì)接受PD－L1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究中，循環(huán)中較少CD8＋T細(xì)胞與持久的臨床益處（DCB）相關(guān)（準(zhǔn)確率＝70％）。外周血中循環(huán)T細(xì)胞數(shù)量的減少可能是由于大多數(shù)T細(xì)胞歸巢到腫瘤組織中。

盡管外周血中循環(huán)CD8＋T細(xì)胞的總數(shù)可能反映整體免疫狀態(tài)，但參與癌癥免疫的T細(xì)胞亞型非常異質(zhì)，其中許多不是腫瘤特異性的。因此，在大多數(shù)其他研究中，研究人員對(duì)T細(xì)胞亞型進(jìn)行了更詳細(xì)的分析，而不是測(cè)量T細(xì)胞總數(shù)。

表達(dá)PD－1或PD－L1的CD8＋T細(xì)胞

PD－1和PD－L1之間的相互作用在腫瘤免疫周期中控制T細(xì)胞免疫耐受和耗竭。PD－1過(guò)度表達(dá)的循環(huán)T細(xì)胞在癌癥患者中的檢出率高于健康人。

研究發(fā)現(xiàn)，在接受nivolumab預(yù)處理的NSCLC患者中，基線檢查時(shí)，臨床受益患者的PD－1＋CD8＋T細(xì)胞檢出率高于無(wú)反應(yīng)患者。此外，最近的一項(xiàng)研究表明，在基線檢查時(shí)，較高比例的循環(huán)PD－1＋CD8＋T細(xì)胞與使用pembrolizumab治療的MSI高胃癌患者的臨床獲益相關(guān)。

由于PD－1／L1阻斷可使表達(dá)PD－1的CD8＋T細(xì)胞恢復(fù)活力，并誘導(dǎo)其活化和增殖，因此在幾項(xiàng)研究中已對(duì)ICI治療后循環(huán)PD－1＋CD8＋T細(xì)胞的早期增殖進(jìn)行了研究。Kamphorst等人觀察到接受PD－1抑制劑治療的NSCLC患者外周血中Ki－67＋PD－1＋CD8＋T細(xì)胞的增加，這些增殖性T細(xì)胞表現(xiàn)出效應(yīng)表型。治療后4周內(nèi)出現(xiàn)早期增殖性T細(xì)胞反應(yīng)的患者，PD－1靶向治療后獲益，而反應(yīng)延遲或無(wú)反應(yīng)的患者通常會(huì)經(jīng)歷疾病進(jìn)展。類似地，在使用pembrolizumab治療的晚期黑色素瘤患者中，也報(bào)告了PD－1抑制劑治療后Ki－67＋PD－1＋CD8＋T細(xì)胞的增加。

總之，ICI治療后循環(huán)PD－1＋CD8＋T細(xì)胞的早期增殖顯示出作為良好臨床反應(yīng)和結(jié)果的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的一致潛力。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)哪一個(gè)時(shí)間點(diǎn)最適合檢測(cè)PD－1＋CD8＋T細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化。

表達(dá)TIM－3的T細(xì)胞

除PD－1外，還研究了其他免疫檢查點(diǎn)分子。當(dāng)對(duì)NSCLC和腎細(xì)胞癌患者在基線檢查時(shí)以及在PD1抑制劑治療開始后至少8周進(jìn)行配對(duì)血樣分析時(shí)，與無(wú)進(jìn)展性疾�。≒D）患者相比，PD患者表達(dá)TIM－3的CD4＋或CD8＋T細(xì)胞的頻率顯著增加。此外，TIM－3＋細(xì)胞的增加與PFS呈負(fù)相關(guān)。

然而，在食管鱗狀細(xì)胞癌患者中觀察到相反的結(jié)果。在食管癌中，第一個(gè)周期的nivolumab治療后TIM－3表達(dá)的CD4＋或CD8＋T細(xì)胞的增加與更高的臨床反應(yīng)或更長(zhǎng)的OS相關(guān)。這些有爭(zhēng)議的結(jié)果應(yīng)該在未來(lái)的研究中通過(guò)更大的樣本量和不同時(shí)間點(diǎn)的縱向分析進(jìn)行驗(yàn)證。

衰老的CD8＋T細(xì)胞

衰老的T細(xì)胞表現(xiàn)出終末分化表型，增殖活性低，TCR多樣性池減少，但仍具有細(xì)胞毒性潛力，這與耗竭的T細(xì)胞不同。CD28的缺失、CD57表達(dá)的增加或殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLRG1）的表達(dá)常被用作T細(xì)胞免疫衰老標(biāo)記物。

在接受PD－1／PD－L1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，衰老T細(xì)胞增加與不良預(yù)后相關(guān)。CD8 T細(xì)胞中衰老T細(xì)胞的臨界值為39．5％，可預(yù)測(cè)PD－1／PD－L1阻斷的臨床療效（敏感性100％，特異性35％）。具有免疫衰老表型的循環(huán)T細(xì)胞可能是ICI治療結(jié)果的潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

記憶T細(xì)胞

T細(xì)胞識(shí)別抗原后經(jīng)歷自然分化，并根據(jù)以下表面標(biāo)記物進(jìn)行表型細(xì)分：幼稚T細(xì)胞（TN，CD45 RO－CCR7＋），中心記憶T細(xì)胞（TCM，CD45 RO＋CCR7＋），效應(yīng)器記憶T細(xì)胞（TEM，CD45 RO＋CCR7?）， 和終末效應(yīng)T細(xì)胞（TTE，CD45RO－ CCR7－） 。處于每個(gè)分化階段的T細(xì)胞在ICI誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫中具有獨(dú)特的作用，并顯示出作為ICI治療結(jié)果預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的各種潛力。

一些研究已經(jīng)報(bào)道了TCM細(xì)胞在ICI治療反應(yīng)中的預(yù)測(cè)潛力。循環(huán)CD4＋TCM細(xì)胞似乎與接受抗PD－1抑制劑的NSCLC和RCC患者的良好反應(yīng)和更好的預(yù)后相關(guān)。其他研究揭示了TEM細(xì)胞在預(yù)測(cè)ICIs臨床益處方面的潛在作用。在使用PD－1抑制劑治療的黑色素瘤患者中，觀察到應(yīng)答者的循環(huán)CD8＋TEM細(xì)胞頻率較高，CD4＋TEM細(xì)胞和幼稚CD8＋T細(xì)胞頻率較低。在使用抗CTLA－4抗體ipilimumab治療的黑色素瘤患者中也報(bào)告了一致的結(jié)果。

總的來(lái)說(shuō)，在預(yù)測(cè)ICIs反應(yīng)時(shí)，可以考慮外周血特定分化階段的記憶T細(xì)胞。

PD－1＋CD8＋T細(xì)胞的TCR克隆性和多樣性

一些研究人員關(guān)注TCR克隆性在循環(huán)T細(xì)胞中作為ICI反應(yīng)的預(yù)測(cè)決定因素的作用。在非小細(xì)胞肺癌中，不僅在腫瘤組織內(nèi)，而且在循環(huán)T細(xì)胞中觀察到顯性TCR擴(kuò)增， ICI應(yīng)答者血液中出現(xiàn)早期和持續(xù)的TCR克隆擴(kuò)增。

此外，TCR多樣性是PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素。PD－1＋CD8＋T細(xì)胞較高的TCR多樣性可能反映出新抗原識(shí)別的較高概率。ICI給藥后，腫瘤特異性T細(xì)胞的顯性克隆擴(kuò)增顯示出良好的臨床反應(yīng)。

監(jiān)測(cè)TCR系統(tǒng)有助于預(yù)測(cè)ICI的益處。然而，ICI治療后外周血中TCR克隆的擴(kuò)增可能不能完全反映腫瘤內(nèi)TCR庫(kù)的真實(shí)多樣性，也可能不足以抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究表明，ICI治療的腫瘤反應(yīng)不僅需要TCR基因庫(kù)的克隆擴(kuò)展，還需要腫瘤獲得足夠的TCR。因此，治療后TCR克隆在血液和腫瘤中的擴(kuò)增對(duì)于ICIs的治療反應(yīng)至關(guān)重要。

CD4＋T細(xì)胞

CD4 T細(xì)胞可以通過(guò)支持CD8＋T細(xì)胞的啟動(dòng)、遷移和存活來(lái)促進(jìn)抗腫瘤免疫。此外，功能性CD4＋T細(xì)胞對(duì)于在抗PD－1／PD－L1治療后恢復(fù)CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒性是必要的。在接受PD－1／PD－L1抑制劑治療的NSCLC患者中，外周血基線較高的高分化CD4＋T細(xì)胞（CD27－ CD28low／negative）比例（＞40％）可預(yù)測(cè)客觀RR，具有100％的特異性和70％的敏感性。

最近的一份報(bào)告顯示，CD62 LlowCD4＋T細(xì)胞與NSCLC患者對(duì)nivolumab的臨床反應(yīng)相關(guān)。與無(wú)應(yīng)答者相比，nivolumab應(yīng)答者在基線時(shí)的CD62 LlowCD4＋T細(xì)胞循環(huán)水平更高（p＜0．001）。

總之，CD4＋T細(xì)胞免疫的內(nèi)在功能可能是恢復(fù)抗腫瘤免疫和預(yù)測(cè)ICIs治療患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。

免疫抑制細(xì)胞：MDSCs和Treg

MDSCs是一組異質(zhì)性的髓系細(xì)胞，不能分化為粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞。它們通過(guò)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞、刺激Treg顯示免疫抑制活性，并在各種惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。

MDSCs分為兩種表型：粒細(xì)胞性MDSC（G－MDSCs）和單核細(xì)胞樣MDSC（M－MDSCs）。一項(xiàng)研究檢測(cè)了接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者循環(huán)中的M－MDSCs。與健康志愿者相比，黑色素瘤患者在基線檢查時(shí)的M－MDSCs發(fā)生率更高。

由于MDSCs與中性粒細(xì)胞具有共同的特征，因此很難明確區(qū)分。最近，凝集素型氧化低密度脂蛋白受體－1（LOX－1）被認(rèn)為是癌癥患者的MDSCs特異性標(biāo)記物。最近的一項(xiàng)研究檢測(cè)了nivolumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者中表達(dá)LOX－1的MDSCs和Treg。在探索性隊(duì)列中，外周血中LOX－1＋PMN－MDSCs的基線水平在應(yīng)答者和非應(yīng)答者之間沒有差異，而應(yīng)答者的Treg水平高于非應(yīng)答者。有趣的是，nivolumab治療后應(yīng)答者中LOX－1＋PMN－MDSCs的水平顯著降低，但在LOX－1＋PMN－MDSCs和Tregs之間存在負(fù)相關(guān)。因此，PD－1抑制期間Tregs和PMN－MDSC的相對(duì)變化有助于預(yù)測(cè)ICI治療的良好反應(yīng)和更好的預(yù)后。

此外，關(guān)于Treg，結(jié)果存在爭(zhēng)議。一些研究顯示正相關(guān)，而另一項(xiàng)研究報(bào)告了負(fù)相關(guān)，其他研究報(bào)告Treg與ICI結(jié)果之間沒有關(guān)系。因此，Treg的臨床意義需要進(jìn)一步研究。

自然殺傷細(xì)胞

在ICI治療期間，NK細(xì)胞在沒有抗原致敏的情況下誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。有研究表明，與無(wú)反應(yīng)組相比，受益于nivolumab治療的NSCLC患者組的CD56＋NK細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性表型。在本研究中，循環(huán)NK細(xì)胞的高基線水平與OS延長(zhǎng)相關(guān)。然而由于樣本量小，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

細(xì)胞因子和可溶性蛋白

細(xì)胞因子是釋放到體循環(huán)中的免疫信號(hào)蛋白，主要在局部細(xì)胞水平發(fā)揮作用。各種報(bào)告已證明使用可溶性因子，如IL－6、IL－8、可溶性CTLA－4（sCTLA－4）、可溶性PD－1（sPD－1）、可溶性PD－L1（sPD－L1）、CRP和LDH，作為免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)或預(yù)后因子。這些細(xì)胞因子和可溶性檢查點(diǎn)分子可以很容易地使用ELISA進(jìn)行測(cè)量，從而有助于對(duì)多個(gè)外周血樣本進(jìn)行自動(dòng)化、高靈敏度和準(zhǔn)確的分析。

IL－6

IL－6由多種細(xì)胞分泌，包括免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。它通過(guò)抑制癌細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤血管生成來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在之前的一項(xiàng)研究中，接受IL－2免疫治療的晚期黑色素瘤患者血清IL－6水平越高，OS越短。另一方面，抗PD－1／PD－L1治療后IL－6水平降低與非小細(xì)胞肺癌患者的PFS改善相關(guān)，并與CRP水平變化相關(guān)。

IL－8

IL－8是CXC趨化因子家族的成員，對(duì)中性粒細(xì)胞趨化性非常重要。在多種腫瘤類型中，IL－8由腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌。

Sanmamed等人報(bào)告，接受抗PD－1治療的黑色素瘤和NSCLC患者在治療早期血清IL－8水平降低與更長(zhǎng)的OS相關(guān)。此外，他們還表明血清IL－8水平與腫瘤IL－8的產(chǎn)生相關(guān)。此外，血清IL－8水平可以正確區(qū)分放射學(xué)假進(jìn)展和真實(shí)疾病進(jìn)展。

另一項(xiàng)研究中證明了IL－8在1445例尿路上皮癌（UC）和腎細(xì)胞癌患者中的預(yù)測(cè)作用。在這項(xiàng)研究中，血漿IL－8的高基線水平與atezolizumab治療UC和RCC的療效降低和不良預(yù)后顯著相關(guān)。

IL－10

IL－10在癌癥免疫中起著多樣性作用。它通常被認(rèn)為是一種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的免疫抑制因子，而最近的研究表明，外源性IL－10給藥可通過(guò)促進(jìn)CD8＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫而誘導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。在實(shí)體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤中，高水平血清IL－10與較差的生存結(jié)果相關(guān)。

可溶性CTLA－4（sCTLA－4）

最近的研究試圖闡明可溶性檢查點(diǎn)分子在免疫調(diào)節(jié)中的作用。sCTLA－4主要由Treg分泌，sCTLA－4可以在正常人血清中檢測(cè)到，但在許多癌癥類型中其水平升高。

Pistill等人證明，與血清sCTLA－4水平較低的黑色素瘤患者相比，基線時(shí)血清sCTLA－4水平較高（＞200 pg／mL）的黑色素瘤患者經(jīng)ipilimumab治療后具有更好的ORR和OS，表明血清sCTLA－4可作為預(yù)測(cè)對(duì)ipilimumab反應(yīng)的生物標(biāo)記物。有趣的是，較高的基線sCTLA－4水平與更頻繁的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生相關(guān)，尤其是在胃腸道。

可溶性PD－1（sPD－1）或PD－L1（sPD－L1）

腫瘤細(xì)胞和成熟DC產(chǎn)生并釋放sPD－L1。然而，sPD－L1作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的潛在用途仍有待確定。Ugurel等人報(bào)道，黑色素瘤患者的sPD－1和PD－L1水平高于健康對(duì)照組。他們發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，基線水平升高的sPD－1和sPD－L1水平與PD－1阻斷的不良反應(yīng)相關(guān)。此外，與sPD－1和／或sPD－L1水平較高的患者相比，基線時(shí)水平較低的患者的PFS和OS更長(zhǎng)。同樣，其他研究也表明，sPD－1或sPD－L1的基線水平較高與黑色素瘤ICI治療的不良臨床結(jié)果相關(guān)。

CRP

CRP是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的血清炎癥蛋白。其血清水平在大多數(shù)炎癥反應(yīng)中迅速升高，據(jù)報(bào)道，CRP水平升高與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有研究表明，在使用PD－1抑制劑治療的癌癥患者中，基線時(shí)的高CRP水平與不良的PFS和OS相關(guān)。另一方面，最近的一項(xiàng)研究表明，CRP flare反應(yīng)（CRP在治療早期迅速升高，然后在治療后不久下降）與使用nivolumab治療的RCC患者的更好臨床結(jié)果相關(guān)。

乳酸脫氫酶

基線血清LDH水平通常被認(rèn)為是晚期黑色素瘤患者接受ipilimumab或pembrolizumab治療后OS縮短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。一些研究表明，在接受免疫治療的各種惡性腫瘤患者中，高基線血清LDH水平與較差的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞衍生因子

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）

CTC是從腫瘤組織中分離出來(lái)并在血液中自由循環(huán)的癌細(xì)胞。由于CTC與整體腫瘤負(fù)擔(dān)、腫瘤侵襲性和血行轉(zhuǎn)移的可能性密切相關(guān)，CTC的存在是各種癌癥類型中一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素。因此，使用液體活檢進(jìn)行CTC測(cè)量用于癌癥診斷、分子分析和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

Tamminga等人報(bào)道，在基線檢查時(shí)或ICI治療開始后4－6周，三分之一的晚期NSCLC患者中檢測(cè)到CTC。他們還表明，有CTC的NSCLC患者的PFS和OS比沒有CTC的患者更差。有趣的是，大約50％的NSCLC患者在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)都沒有CTC，或者在ICI治療期間CTC減少，顯示出持久的治療反應(yīng)。因此，分析CTC的頻率和動(dòng)力學(xué)，特別是在沒有可用腫瘤組織的NSCLC患者中，可以幫助預(yù)測(cè)ICI治療的早期反應(yīng)。

ctDNA

DNA可以從凋亡或壞死的腫瘤細(xì)胞釋放到體循環(huán)中。這種腫瘤來(lái)源的循環(huán)DNA，ctDNA，半衰期短，可作為實(shí)時(shí)生物標(biāo)記物用于監(jiān)測(cè)ICI治療后的免疫反應(yīng)。

在使用抗PD－1抗體durvalumab治療的NSCLC和UC患者的回顧性研究中，ctDNA變異等位基因頻率（VAF）的變化與臨床結(jié)果相關(guān)，治療開始后6周ctDNA VAF的早期降低與更長(zhǎng)的PFS和OS相關(guān)。

另一項(xiàng)研究還顯示，在接受一線pembrolizumab±化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，基線檢查和首次治療取樣之間ctDNA等位基因頻率的降低與較高的RR、較長(zhǎng)的PFS（8．3 vs 3．4個(gè)月，p＝0．0007）和較長(zhǎng)的OS（26．2 vs 13．2個(gè)月，p＝0．008）相關(guān)�？傊�，ICIs治療患者的早期ctDNA變化可作為一種潛在的生物標(biāo)記物，用于捕捉早期免疫反應(yīng)和生存結(jié)果。

血液TMB

TMB是腫瘤新抗原增加的替代標(biāo)記物，因此用于預(yù)測(cè)抗PD－1／PD－L1治療的臨床益處。Wang等人報(bào)道，使用癌癥基因組NCC－GP150估算的血液TMB（bTMB）與使用全外顯子組測(cè)序計(jì)算的組織TMB高度相關(guān)。在接受抗PD或抗PD－L1抗體治療的NSCLC患者中，bTMB≥ 6與較高的應(yīng)答率（39．3％ vs 9．1％，p＝0．02）和較高的PFS（HR 0．39，p＝0．01）相關(guān)。

因此，bTMB是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者臨床預(yù)后的一個(gè)可行的生物標(biāo)志物，有必要確認(rèn)它是否也適用于非小細(xì)胞肺癌以外的其他適應(yīng)癥。

外泌體

外泌體是從各種細(xì)胞釋放的細(xì)胞外小泡，含有蛋白質(zhì)和核酸等生物活性物質(zhì)。最近，研究表明PD－L1可以通過(guò)外泌體從腫瘤細(xì)胞傳遞到其他細(xì)胞。因此，外泌體可對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

一項(xiàng)研究顯示了外泌體在晚期黑色素瘤患者中的預(yù)測(cè)作用。在腫瘤源性外泌體上PD－1和CD28基線表達(dá)較高的患者與表達(dá)較低的患者相比，PFS和OS更長(zhǎng)。此外，治療前后DC衍生外泌體上CD80和CD86分子的增加與ipilimumab的臨床療效相關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，循環(huán)外泌體在抗腫瘤免疫反應(yīng)中可作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子，并具有作為ICI治療預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的潛在價(jià)值。

小結(jié)

外周血生物標(biāo)志物在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域迅速出現(xiàn)。它們不僅反映了腫瘤生物學(xué)，還提供了關(guān)于不斷變化的宿主對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的深入信息。許多轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)證明了ICI治療期間各種血液生物標(biāo)志物的預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。這些結(jié)果使我們能夠更好地理解ICI治療過(guò)程中癌細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的相互作用，并且至少在一定程度上有助于區(qū)分將對(duì)ICI治療產(chǎn)生積極反應(yīng)的患者與不會(huì)產(chǎn)生積極反應(yīng)的患者。

由于不同的癌癥可能在TME內(nèi)具有不同的免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子，并且不同的ICI可能具有不同的免疫作用機(jī)制，因此生物標(biāo)記物的特異性可能因癌癥類型和ICI而異。因此，ICIs的生物標(biāo)記物開發(fā)和優(yōu)化應(yīng)針對(duì)每種癌癥類型和藥物的免疫學(xué)特征而定。此外，由于外周血分析采用了各種復(fù)合分析法，因此這些分析方案及其報(bào)告方法需要標(biāo)準(zhǔn)化，還需要對(duì)每種分析法的采樣時(shí)間點(diǎn)、敏感性和特異性進(jìn)行額外的研究，以確保其臨床適用性。

參考文獻(xiàn)：

1．Peripheral Blood－BasedBiomarkers for Immune Checkpoint Inhibitors． Int J Mol Sci． 2021 Sep；22（17）： 9414．

       原文標(biāo)題 : ICI治療的外周血生物標(biāo)志物