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前言

在過去的十年中，利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞的腫瘤免疫治療主導(dǎo)了癌癥治療領(lǐng)域。在免疫治療方法中，使用免疫檢查點抑制劑（ICI）釋放免疫細(xì)胞的活力，使其能夠攻擊腫瘤細(xì)胞，已在不同類型的實體癌中顯示出顯著的臨床效果，如腎細(xì)胞癌和晚期黑色素瘤。然而，ICI以及一些其他免疫治療方法，如細(xì)胞因子，可以非特異性地刺激免疫系統(tǒng)，因此，它們也可能觸發(fā)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的激活。因此，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（IRAE），如皮膚損傷、結(jié)腸炎和甲狀腺炎，可能由于自身免疫攻擊而發(fā)生，限制了這些治療的臨床益處。

因此，了解實體瘤中觀察到的自身免疫反應(yīng)的特征和機制具有重要的意義。它將有助于闡明免疫耐受的基本機制，有助于完善腫瘤免疫治療方法，以盡量減少免疫相關(guān)毒性，并且可能產(chǎn)生早期癌癥診斷和準(zhǔn)確預(yù)后所急需的腫瘤生物標(biāo)志物。

免疫耐受和抗腫瘤免疫

逃避免疫反應(yīng)是癌細(xì)胞生存所必需的，因此，免疫逃避被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志之一。腫瘤細(xì)胞必須通過各種策略為自身建立“免疫耐受特權(quán)”，包括免疫抑制細(xì)胞因子的表達、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的下調(diào)，通過免疫檢查點PD-L1等分子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，阻止T細(xì)胞激活，募集Treg、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）等免疫抑制細(xì)胞群，抑制效應(yīng)淋巴細(xì)胞的浸潤。

在腫瘤免疫治療中，免疫系統(tǒng)可以通過TAA或自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞識別癌細(xì)胞。因此，自身免疫反應(yīng)和腫瘤免疫之間的界限模糊，在抗腫瘤免疫反應(yīng)期間，免疫耐受可能受到損害。對抗免疫抑制性TME的參與者主要是細(xì)胞免疫的組成部分，它們包括自然殺傷（NK）細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）。這些淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的溶解的同時，可能觸發(fā)自身免疫反應(yīng)。

與T細(xì)胞相比，對腫瘤浸潤性B細(xì)胞（TIB）的了解要少得多。TIBs可能通過細(xì)胞因子或抗原呈遞促進T效應(yīng)器功能，它們還可以作為調(diào)理素，激活補體的經(jīng)典途徑，或誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。TIB還可以通過招募Treg或分泌免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如IL10或TGF-β來抑制T細(xì)胞反應(yīng)，從而起到抑制作用。

實體癌患者血清中經(jīng)常出現(xiàn)B細(xì)胞相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。一項研究表明，84%的乳腺癌組織含有TIBs分泌的自身抗體。因此，了解更多關(guān)于癌癥相關(guān)B細(xì)胞反應(yīng)和抗體（包括AAB）抗原特異性的信息非常重要，因為抗體穩(wěn)定且易于檢測，有助于早期診斷或?qū)�患者進行治療選擇或預(yù)后分型，以及幫助開發(fā)新的腫瘤免疫治療方法。

腫瘤中自身免疫反應(yīng)的起源

癌癥自身免疫反應(yīng)的促發(fā)因素可能是多因素的，包括宿主遺傳因素、宿主的炎癥環(huán)境、TAAs的性質(zhì)以及癌癥治療干預(yù)的效果。

共有的遺傳因素

腫瘤和自身免疫性疾病都涉及基因變化，它們之間的共有遺傳成分可能是導(dǎo)致功能喪失和獲得的基因突變以及單核苷酸多態(tài)性（SNPs），這些變化可能發(fā)生在對腫瘤和自身免疫都很重要的蛋白質(zhì)中。

逃避凋亡是癌癥的標(biāo)志之一，而細(xì)胞凋亡在自身免疫中的作用則更為復(fù)雜，它可能參與自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞逃避中樞和外周耐受機制。因此，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少的基因改變可以將癌癥和自身免疫反應(yīng)聯(lián)系起來。TP53是一種典型的促凋亡基因，在許多不同的實體瘤中發(fā)生突變。有趣的是，TP53突變已被證明增加了多種小鼠的自身免疫易感性。TP53中的單核苷酸多態(tài)性也與某些自身免疫性疾�。ㄈ缪装Y性腸病）的高風(fēng)險相關(guān)。

另一種促進細(xì)胞存活的分子是Bcl-2。Bcl-2是內(nèi)在凋亡途徑的一部分，位于線粒體膜上。Bcl-2在一些實體癌中發(fā)生突變，如皮膚癌和肺腺癌。某些Bcl-2基因型也被證明與狼瘡有關(guān)。因此，導(dǎo)致Bcl-2過度表達的基因事件可促進癌癥和自身免疫反應(yīng)。

此外，一些表觀遺傳和MHC分子的多態(tài)性也于癌癥免疫和自身免疫息息相關(guān)。

微生物群

微生物群，特別是腸道微生物群，作為免疫系統(tǒng)的物理和生化屏障，并通過訓(xùn)練免疫系統(tǒng)形成炎癥反應(yīng)。微生物群的免疫效應(yīng)被認(rèn)為是由微生物代謝物以及細(xì)胞因子和“腸道訓(xùn)練”免疫細(xì)胞等免疫成分介導(dǎo)的。例如，腸道微生物群產(chǎn)生的丁酸等短鏈脂肪酸（SCFA）通過促進Treg分化在耐受誘導(dǎo)中起著重要作用。腸道生態(tài)失調(diào)與許多疾病有關(guān)，包括克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和呼吸系統(tǒng)疾病。

微生物群在形成腫瘤免疫反應(yīng)方面也很重要�？股�素可導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)并破壞共生微生物群。在ICI治療前服用抗生素會降低腎細(xì)胞癌患者ICI的生存效益，強調(diào)了微生物群在ICI治療反應(yīng)中的重要性�？筆D-1治療的原發(fā)性耐藥性是一個重要問題，與治療反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物正在進行深入研究。微生物群含量已成為治療反應(yīng)的重要預(yù)測指標(biāo)。最近，進行了一項臨床試驗，其中對抗PD-1治療無效的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進行糞便微生物群移植（FMT），在這項研究中，對抗PD-1治療有反應(yīng)且無其它疾病的患者被用作供體，結(jié)果表明，由于腸道菌群的變化，15名患者中有6名患者的ICI耐藥性被逆轉(zhuǎn)。

腫瘤免疫療法

ICI已經(jīng)取得了巨大的成功，并在各種癌癥治療中找到了一席之地，免疫檢查點分子通常限制免疫激活，以防止過度免疫介導(dǎo)的損傷并恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。它們在維持周圍耐受性方面也很重要。

CTLA-4通常與抗原呈遞細(xì)胞上的CD80和CD86分子結(jié)合，限制共刺激CD28分子的結(jié)合，并剝奪T細(xì)胞激活所需的信號。另一方面，PD-1/PD-L1通過誘導(dǎo)已經(jīng)激活的T細(xì)胞凋亡，在下游和周邊發(fā)揮更大的作用。因此，ICI通過阻斷CTLA-4（ipilimumab）增加對T細(xì)胞的共刺激，或通過PD-1（pembrolizumab和nivolumab）和PD-L1（atezolizumab和avelumab）阻斷抑制效應(yīng)T細(xì)胞的誘導(dǎo)死亡。通過ICI阻斷這些分子促進抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時自身反應(yīng)性T細(xì)胞上的限制也被解除，從而導(dǎo)致針對正常細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

在接受ICI治療的患者中，有60%的患者出現(xiàn)IRAE。IRAE包括但不限于皮炎、垂體炎、肺炎、胰腺炎、肝炎、I型糖尿病、結(jié)腸炎和腦炎。這些基于免疫的毒性通常在開始治療后的某個時間發(fā)生，甚至可能在一年后發(fā)生。

除ICI外，腫瘤免疫治療可包括過繼性T細(xì)胞、細(xì)胞因子和腫瘤疫苗等。IL-2是一種有效的T細(xì)胞激活劑，觀察到IL-2治療導(dǎo)致自身免疫攻擊引起的白癜風(fēng)，并與良好的治療反應(yīng)相關(guān)。因此，IRAE可能是由于細(xì)胞因子治療后炎癥和免疫激活引起的附帶損害。

常規(guī)腫瘤治療

除了免疫治療外，常規(guī)化療也可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。化療通常以細(xì)胞周期為目標(biāo)，以對抗癌癥中不受控制的細(xì)胞生長。這些方法非特異性地針對所有分裂的細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的凋亡。在細(xì)胞凋亡過程中，特別是在免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）過程中，自身抗原的釋放可創(chuàng)造免疫原性環(huán)境。例如，在雌激素受體陽性乳腺癌中使用的化療藥物可導(dǎo)致狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣綜合征。

自身抗原的變化

腫瘤相關(guān)自身抗體的靶點可以是突變或截短的自身抗原的異常表達，或者具有不同的翻譯后修飾（PTM）模式。

針對突變蛋白的自身抗體（aAb），如常見突變基因產(chǎn)物p53，已在幾種實體癌類型中觀察到，包括結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌。

針對具有異常PTM的蛋白質(zhì)的aAb，如粘蛋白-1（Muc-1）是上皮癌中常見的TAA，其糖基化異常。Muc-1 aAb在肺癌中檢測到具有預(yù)后意義。

抗腫瘤睪丸抗原和癌胚蛋白的aAb，這些蛋白也可能具有免疫原性，這些抗原通常只在胚胎期表達，在成年體細(xì)胞中不存在。它們可以通過DNA甲基化、組蛋白修飾或miRNA調(diào)節(jié)等過程在腫瘤細(xì)胞中重新表達，如MAGE-A1和NY-ESO-1，它們分別可在黑色素瘤和肺癌中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。

針對表達水平改變蛋白質(zhì)的aAb，如Survivin和熱休克蛋白（HSPs）。Survivin是一種通過其相互作用伙伴抑制caspase而抑制凋亡的蛋白質(zhì)。這種分子還抑制自噬，這是另一個在癌癥和自身免疫疾病中起關(guān)鍵作用的過程。熱休克蛋白在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下表達，有助于增加蛋白質(zhì)翻譯和正確折疊。熱休克蛋白具有抗凋亡特性，可以幫助癌細(xì)胞逃避凋亡，因此，它們在多種癌癥中過度表達。此外，這些分子被證明與ICD有關(guān)。

自身免疫反應(yīng)在實體瘤中的意義

自身抗體

aAb有時可以在癌癥發(fā)病數(shù)月前檢測到，因此，評估自身抗體的存在似乎有助于癌癥的早期檢測。目前，aAb正在測試早期癌癥診斷，如肺癌診斷。

此外，描述aAb的靶點、觸發(fā)點和效應(yīng)對于提供自身表位免疫原性特征信息以指導(dǎo)基于肽的癌癥疫苗的設(shè)計也很重要。如果這些aAb被證明具有任何抗腫瘤作用，它們可以被整合到腫瘤免疫治療技術(shù)中。   

另一方面，aAb的存在也可以作為腫瘤毀滅性免疫反應(yīng)的指標(biāo)。在Muc-1 aAb的研究中，aAb水平與肺癌患者的更長生存期相關(guān)。結(jié)直腸癌中的抗雙鏈DNA aAb也與更好的預(yù)后相關(guān)。

aAb的存在也可能與腫瘤細(xì)胞的突變負(fù)荷有關(guān)。研究表明，腫瘤的突變負(fù)荷越高，對ICI的反應(yīng)越好。因此，aAb的存在可以作為更高突變負(fù)荷的間接指標(biāo)。

總的來說，aAbs作為各種實體癌的早期診斷工具具有許多優(yōu)勢。它們的生物學(xué)和預(yù)后能力可能取決于它們的特異性、免疫特性以及身體和癌癥的免疫環(huán)境。

irAEs

IRAE可能限制ICIs的臨床應(yīng)用，導(dǎo)致因嚴(yán)重毒性而停止治療。因此，腫瘤免疫治療的最大挑戰(zhàn)是防止以自身免疫的形式造成另一種傷害。因此，在使用免疫成分消除癌癥的同時，最好避免破壞性和潛在致命的自身免疫。

另一方面，ICI誘導(dǎo)的自身免疫也可能與良好的治療反應(yīng)有關(guān)，如在ICI治療中觀察到的白癜風(fēng)已被證明與患者的無進展生存率和總體生存率相關(guān)，這表明淋巴細(xì)胞與黑色素瘤和正常黑色素細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)。此外，在143名黑色素瘤患者中，nivolumab治療后IRAE的存在與總生存率呈正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)可能表明，在某些情況下，IRAE的存在是炎癥反應(yīng)和增強對腫瘤免疫反應(yīng)的指標(biāo)。

小結(jié)

在腫瘤環(huán)境和實體瘤免疫治療中觀察到的自身免疫反應(yīng)是復(fù)雜的。它們可能由基因改變、微生物群相關(guān)因素、TAA、表位擴散、抗腫瘤免疫失衡和免疫毒性引起。

自身免疫反應(yīng)中的aAb可以作為穩(wěn)定的、易于檢測和特異性的生物標(biāo)記物用于癌癥診斷。隨著腫瘤免疫治療方法在臨床上的廣泛應(yīng)用，了解腫瘤自身免疫反應(yīng)的需求比以往任何時候都更加迫切，因為IRAE是其廣泛應(yīng)用的主要障礙。對領(lǐng)域的進一步研究將有助于改善腫瘤免疫治療，以避免或盡量減少IRAE，同時誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，最大限度地發(fā)揮免疫治療的臨床效益。

參考文獻：

1.Autoimmune Responses inOncology: Causes and Significance. Int J Mol Sci. 2021 Aug; 22(15): 8030. 

       原文標(biāo)題 : 癌癥中的自身免疫