國內(nèi)首個！星聯(lián)肽多肽偶聯(lián)藥物IND申請獲受理

2023-10-30 13:34

快訊

2023-10-25，CDE官網(wǎng)顯示，已受理天津星聯(lián)肽生物科技有限公司（下稱：星聯(lián)肽）的首款多肽偶聯(lián)（PDC）Nectin-4靶向藥物注射用SC-101的臨床試驗申請（IND）。此次申請IND是基于SC-101良好的臨床前數(shù)據(jù)，同時也符合星聯(lián)肽對于SC-101的進度推進的預期。

圖1. CDE官網(wǎng)截圖

SC-101 是一種多肽偶聯(lián)藥物分子（Peptide-Drug Conjugate, PDC），由靶向Nectin-4 蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經(jīng)連接子偶聯(lián)而成。據(jù)星聯(lián)肽前期報道，藥物有效荷載為一甲基澳瑞他汀E（MMAE）。

圖2. MMAE結構式

SC-101臨床前研究中表現(xiàn)數(shù)據(jù)良好：體外藥效研究顯示SC-101對靶標親和力高，亞型選擇性好；體內(nèi)藥效模型顯示SC-101給藥后迅速富集到腫瘤部位并在腫瘤細胞中釋放毒素，毒素以高于IC50數(shù)倍的濃度在腫瘤中維持較長時間，支持產(chǎn)品在臨床中維持每周一次的給藥頻率，在和同靶點ADC相同的給藥頻率下，SC-101無論是藥效還是安全性都有明顯優(yōu)勢。SC-101在多個CDX和PDX小鼠體內(nèi)藥效模型中均展示出強大的抑瘤效果，尤其是對大體積腫瘤（>550 mm3）也展示了極佳的抑瘤效果；DMPK和毒理研究顯示SC-101在體內(nèi)具有較好的分布和代謝性質(zhì)，安全性較好。此外SC-101 采用固相合成，組分均一，生產(chǎn)成本可控。

星聯(lián)肽是國內(nèi)PDC藥物的探索者，成立以來主要聚焦多肽偶聯(lián)藥物開發(fā)。其由復健資本新藥創(chuàng)新基金于2022-4孵化設立并完成種子輪人民幣4550萬元融資。2023-2-21，星聯(lián)肽宣布完成5500萬人民幣天使輪融資，天使輪融資由復星醫(yī)藥旗下復健資本新藥創(chuàng)新基金領投，種子輪創(chuàng)始股東繼續(xù)跟投，蘇州太浩創(chuàng)投和寧波鑫琿等新晉股東共同參與，融資資金主要用于兩個多肽偶聯(lián)藥物（PDC）產(chǎn)品的開發(fā)、新藥臨床研究申請（IND）和早研平臺的搭建。靶向Nectin-4的PDC產(chǎn)品SC-101是融資后推進的首發(fā)產(chǎn)品，預計2024年進入Ⅰ期臨床研究。

除了PDC，星聯(lián)肽還在核藥偶聯(lián)藥物（RDC）、納米抗體偶聯(lián)藥物（NDC）等“XDC”領域進行探索，這些新藥類型已經(jīng)在臨床前或臨床中展現(xiàn)出治療潛力。

Nectin-4藥物研發(fā)格局

Nectin-4，是一個低調(diào)的抗癌新興靶點。

目前已了解到Nectin-4在多種癌癥中都會出現(xiàn)異常表達，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。其中非小細胞肺癌或漿液性卵巢癌患者的血清Nectin-4水平顯著升高。因此Nectin-4可充當監(jiān)測癌癥復發(fā)和轉移的標志物。

盡管Nectin-4在腫瘤新陳代謝和血管生成上的作用還不明確，但它參與了腫瘤發(fā)育的各個過程。換而言之，Nectin-4在腫瘤信號通路中具有重要的地位。例如，Nectin-4 上調(diào)會激活(PI3K/AKT）通路，這反過來又會激活膽囊癌和胃癌臨床前模型中的Rac1信號通路，激活的rac1促進遷移細胞邊緣片狀脂質(zhì)體的形成，并通過激活β4/SHP-2/c-Src實現(xiàn)與錨定無關的生長。此外，Nectin-4還會通過乳腺癌軸干細胞中的 PI3K/AKT 軸參與到WNT信號通路的激活過程中，從而促進癌細胞的增殖和轉移。Nectin-4 還會造成人乳腺導管癌細胞T47D增殖。

圖2. Nectin-4靶點機制

因為Nectin-4在腫瘤細胞中高度表達，而在成人健康組織中表達量很低，因此它成為藥物開發(fā)人員關注的腫瘤特異性靶點。目前有多家機構在開發(fā)靶向Nectin-4的抗癌療法，其中包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）以及多肽偶聯(lián)藥物（PDC）等。

與HER2、EGFR、Trop2等熱門靶點相比，目前針對Nectin-4的抗癌靶向藥較少，全球僅有一款ADC產(chǎn)品Padcev®上市。全球首款靶向Nectin-4 的ADC 藥物是Seagen和Astellas聯(lián)合開發(fā)的“first-in-class”新藥Padcev®，于2019 年獲FDA 批準上市，用于接受過PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療藥物的局部晚期或轉移性尿路上皮癌治療。試驗結果顯示，相較前期治療方案Padcev®的客觀緩解率達44%（55/125）。

2023 -4，Padcev®聯(lián)合Keytruda ®獲批用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療。Padcev®與Keytruda ®聯(lián)合療法在對比化療治療初治局部晚期或轉移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的Ⅲ期EV-302臨床試驗中表現(xiàn)亮眼，使用聯(lián)合療法患者的總生存期（OS）是化療組患者的近2倍，降低患者死亡風險達53%。此數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合療法具有成為初治轉移性膀胱癌一線標準療法的潛力，更顯示Nectin-4相關的偶聯(lián)藥物將在多種實體瘤種治療具有潛力。

據(jù) Seagen 財報顯示，自2021年Padcev®獲批上市以來，當年的銷售額已達$340Mn，2022年銷售額為$451Mn。

圖3. Padcev®

目前全球在研Nectin-4的靶向藥物也已有25款，其中8款進入臨床開發(fā)階段。值得驕傲的是，除了Padcev外，3款已開展臨床研究的Nectin-4 ADC候選藥物均由國內(nèi)藥企自主研發(fā)，包括邁威生物的9MW2821、百奧泰的BAT8007、石藥集團的SYS6002，此外，科倫博泰的SKB410也已獲批臨床。

圖4. 部分Nectin-4的靶向藥物

XDC藥物研發(fā)格局

Daiichi-Sankyo與AstraZeneca合作開發(fā)的Her2靶向ADC藥物Enhertu在乳腺癌等領域取得的突破，激發(fā)各大藥企對XDC藥物在臨床應用中的無限遐想。總的來說，XDC藥物有以下三個優(yōu)勢：

第一，可使“老靶點”的價值充分兌現(xiàn)。已被臨床驗證的“老靶點”，相較與各種first-in class的“新靶點”，研發(fā)安全墊大大提高，通過XDC可通過偶聯(lián)結構優(yōu)化，通過靶向載體和有效荷載優(yōu)化原有藥物，進一步提高治療效果。目前已經(jīng)上市的抗體、多肽藥物已達百種之多，這都是有可能通過XDC手段開發(fā)BIC藥物。

第二，結構優(yōu)化空間大，臨床獲益更加顯著。例如，Roche的Kadcyla到Daiichi-Sankyo/AstraZeneca的Enhertu采用同一個抗體，Enhertu通過對連接子和毒素的調(diào)整，將HER2+腫瘤患者的應答率提升了一倍之多，尤其在Her2低表達的患者中展示了良好的治療效果，極大地擴大了臨床適用人群，患者無進展生存期也極大地延長。

第三，“自助餐”式的多樣搭配。除了傳統(tǒng)的以抗體為基礎的ADC，以多肽為代表的PDC，核藥偶聯(lián)藥物（RDC），納米抗體偶聯(lián)藥物（NDC）等，都是拓展XDC在腫瘤治療領域的利器。與此同時，由于載體與荷載的多樣性，XDC藥物可拓展腫瘤之外的適應癥，包括代謝/遺傳疾病/自免等疾病，且有部分藥物在臨床前和臨床階段展示出了優(yōu)異療效。

目前XDC的研發(fā)進度也較為迅速。在全球500多項臨床實驗中，除ADC外的XDC就占有134項，預計未來5年內(nèi)將有17款XDC獲得批準。相對于ADC，未來XDC的想象空間更大。

圖5. XDC藥物示意

PDC是XDC藥物創(chuàng)新研發(fā)中最重要的一個分支。多肽偶聯(lián)（PDC）藥物是由3個部分組成的：歸巢肽（homing peptide）、連接子（linker）、細胞毒性藥物有效荷載（payload），即通過一個連接子將特定的多肽序列與細胞毒素共價結合。PDC藥物首先通過多肽靶向遞送到特定位點(主動或被動靶向)，然后通過細胞穿透肽的膜穿透或受體介導的跨膜作用將PDC有效遞送到細胞中，最后在環(huán)境刺激或酶作用下通過特定的鏈斷裂接釋放有效載荷，發(fā)揮藥物作用。

圖6. PDC藥物結構

與ADC藥物相比，PDC具有獨特的優(yōu)勢：(1)多肽分子尺寸小，載藥量高，更容易穿透腫瘤間質(zhì)，進入腫瘤細胞。(2)多肽是高度可生物降解的，不會在體內(nèi)引發(fā)任何免疫原性反應。(3)部分靶向肽可以通過改變藥物的細胞進入機制，消除腫瘤細胞的耐藥，實現(xiàn)對耐藥腫瘤的有效殺傷。(4) PDC的短肽特性使其結構更加靈活，更容易修飾和偶聯(lián)，可以與化學、蛋白質(zhì)、肽類藥物等多種藥物偶聯(lián)，制備靶向藥物，顯著降低脫靶毒性。(5)肽片段生產(chǎn)工藝簡單，易于規(guī)�；Ｒ虼�，PDC在開發(fā)靶向給藥體系方面具有很大潛力。

圖7. PDC藥物機制

PDC市場規(guī)模方面，目前PDC市場還處于發(fā)展初期，上市的PDC腫瘤治療藥物仍較少，市場規(guī)模整體不大。Novartis的Pluvicto®（Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan）和Advanced Accelerator Applications（Novartis子公司）的Lutathera®（Lutetium Dotatate LU-177）是銷售額最大的兩款PDC藥物，前者適應癥為前列腺癌，后者適應癥為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，2022年銷售額分別為$271Mn、$471Mn，共計$741Mn；2023H1合計銷售額$750Mn，增長率預計高達100%。

在研管線方面，PDC上市藥物共有7款（包含診斷試劑），占比7%；Ⅲ、Ⅱ期藥物分別為5款和18款，占比5%和19%；Ⅰ期藥物共14款，占比15%；上市藥物及臨床管線總體數(shù)量不多，且適應癥基本都為抗腫瘤。

圖8. PDC藥物管線分布

近年來，PDC管線中出現(xiàn)了明星管線吸引了行業(yè)內(nèi)的注意。在Nectin-4靶點領域，Bicycle的BT8009進入了臨床Ⅰ期，該PDC具有通過Val-Cit可裂解連接子結合在一起的MMAE有效載荷。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，共納入21名末線UC患者，截至2023-3-31，BT8009的ORR達43%，其中一名患者完全緩解。在5 mg/m2 QW RP2D的劑量，ORR達57%，CR達14%。在RP2D的劑量，未出現(xiàn)3級及以上的皮膚毒性、眼毒性及神經(jīng)毒性，展現(xiàn)出良好的安全性優(yōu)勢。BT8009在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果，并證明在臨床前模型中具有選擇性，且毒性研究顯示有限的脫靶毒性。

BT8009的開發(fā)也獲得了FDA的支持。2023-1-4，Bicycle宣布FDA已授予BT8009單一療法快速通道（FTD），用于治療既往接受過局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成年患者。2023-10-19，BT8009被選中參加FDA最近啟動的化學、制造和控制（CMC）開發(fā)和準備試點（CDRP）計劃。