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文/陳根

今年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎頒給了卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼，表彰他們在核苷酸堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)掃清了mRNA疫苗從理論到應用道路上的最大障礙，讓mRNA疫苗的開發(fā)成為可能。

在抗擊新冠疫情的過程中，mRNA疫苗發(fā)揮了巨大作用，為人類度過疫情立下了汗馬功勞，于是就有了獲獎理由中的那句“對于新冠大流行期間，針對病毒的mRNA疫苗的快速研發(fā)至關(guān)重要”。

mRNA新冠疫苗的加速問世為人類帶來了更多的健康保障，但其實，這只是mRNA疫苗巨大潛能的冰山一角。除了在預防傳染性疾病中的作用，mRNA疫苗還有著另一個誘人的應用場景：癌癥疫苗。從抗疫到抗癌，今天，mRNA疫苗的癌癥治療之路，走到哪了？斬獲諾獎后，mRNA疫苗何時能攻克癌癥？

mRNA疫苗是如何抗癌的？

傳統(tǒng)疫苗也好，mRNA疫苗也好，所有的疫苗，原理都是一樣的，那就是：讓我們的免疫系統(tǒng)能夠首次接觸，并且“識別”病原體的外貌特征，同時產(chǎn)生相應的免疫反應，這樣一來，當真正的病原體入侵我們?nèi)梭w時，免疫系統(tǒng)就能憑借記憶快速做出免疫反應。

而這些能夠引導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生記憶的病原體的外貌特征就是抗原，大多數(shù)抗原都是蛋白質(zhì)。因此，疫苗研發(fā)的核心就在于如何快速生產(chǎn)出病原體表面最具代表性的蛋白質(zhì)，并確保這些蛋白質(zhì)在體內(nèi)能夠穩(wěn)定存在，以便免疫系統(tǒng)有足夠時間“記住”它們。

過去，由于科學技術(shù)的限制，科學家們只能依靠培養(yǎng)病原體來獲取這些關(guān)鍵的蛋白質(zhì)（抗原），或者在實驗室體外合成這些抗原，然后將它們引入人體內(nèi)。比如最傳統(tǒng)的滅活疫苗，原材料就是病毒本身，再通過物理或者化學方法將病毒的蛋白質(zhì)凝固，去除病毒感染活性再注入人體，然后讓我們的免疫系統(tǒng)能識別病毒的外貌特征。

但對于傳統(tǒng)疫苗技術(shù)來說，體外合成抗原一方面需要一定的時間和技術(shù)，因為它們需要精確地模擬病原體表面的特征。另一方面，一旦這些合成抗原進入人體，它們可能會受到生物降解的影響，從而減弱免疫反應的持久性。

而新一代疫苗，改變了傳統(tǒng)疫苗的思路，導入的不再是蛋白質(zhì)抗原，而是制造蛋白質(zhì)抗原的核酸。核酸也就是人體的遺傳物質(zhì)，核酸分為脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），科學家的思路也很簡單，既然體外生產(chǎn)蛋白質(zhì)這么難，那為什么不直接根據(jù)需要制造核酸，再注入人體，讓人體來生產(chǎn)能夠產(chǎn)生免疫反應的蛋白質(zhì)？這樣一來，人體細胞就可以源源不斷地生產(chǎn)出這種蛋白質(zhì)抗原，從而解決了疫苗降解的難題。

科學家一開始開發(fā)的是DNA疫苗，因為DNA是最基本的遺傳物質(zhì)，而且DNA分子不容易被降解，能夠在人體細胞內(nèi)存活很長的時間。但DNA疫苗的問題在于作用時間較長，需要人體細胞先將其轉(zhuǎn)錄成“信使核糖核酸”（mRNA），再由mRNA來指導細胞內(nèi)的核糖體，才能生產(chǎn)出蛋白質(zhì)。因為中間步驟太多，任何一步出了差錯都不行，這就導致DNA疫苗進展緩慢。

于是有科學家想到，為什么不直接導入mRNA呢？這樣不就可以快速生產(chǎn)出蛋白質(zhì)了嗎？基于這種設想誕生的就是mRNA疫苗。mRNA疫苗比DNA疫苗效率更高，因為mRNA無需進入細胞核就可以發(fā)揮功能，而DNA需要先入核，然后轉(zhuǎn)錄成mRNA。并且，mRNA不會插入基因組，更具有安全性。

相較于傳統(tǒng)疫苗，mRNA疫苗優(yōu)勢就更加明顯了。有一句話，說沒有蛋白質(zhì)就沒有生命，事實也確實如此，任何生命活動都離不開蛋白質(zhì)，有些蛋白質(zhì)能逆轉(zhuǎn)罕見疾病，有些可以修復受損心臟組織，還有一些蛋白質(zhì)可以治療癌癥。

理論上，mRNA可以編碼出所有我們想要的蛋白質(zhì)，而且很容易通過體外轉(zhuǎn)錄過程合成。既快速，又廉價。這對于癌癥治療來說也是同樣的道理，也就是說，如果我們能找到治療癌癥的蛋白質(zhì)，那么我們只要注入相應的mRNA，豈不是就能治療癌癥了。順著這一思路，mRNA癌癥疫苗誕生了。

mRNA癌癥疫苗的發(fā)展

當然，mRNA癌癥疫苗能夠發(fā)展起來，離不開今年兩位諾貝爾生理學和醫(yī)學得主的貢獻。

我們要知道RNA是單鏈結(jié)構(gòu)，所以本身就很容易被破壞，mRNA也不例外，在人體內(nèi)的半衰期大概也就10小時，最重要的是人體免疫系統(tǒng)一旦發(fā)現(xiàn)外來源就會立刻把它消滅。因此，任何基于mRNA的疫苗必須得想辦法“騙過”免疫系統(tǒng)，才能進入人體細胞并行使功能。

兩位諾獎得主的最大功勞就是找出了導致外來mRNA分子被免疫系統(tǒng)排斥的原因，并且讓這個問題得到圓滿解決。

卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼在2005年的時候發(fā)現(xiàn)，修改mRNA天然尿苷上的堿基使其變成假尿苷，就能讓人工合成的mRNA躲過免疫系統(tǒng)進入細胞發(fā)揮功效。這樣一來，mRNA疫苗技術(shù)在理論框架上就不存在問題了，于是有更多眼光如炬的科學家加入了相關(guān)技術(shù)的研發(fā)工作。其中，傳染性疾病與癌癥，則成為了最受關(guān)注的兩大熱點方向。

腫瘤細胞的突變會產(chǎn)生新抗原，由于這些新抗原通常只存在于腫瘤細胞內(nèi)，因此它們成為了開發(fā)癌癥疫苗的有效靶點。mRNA治療癌癥的基本原理就是，利用mRNA快速表達癌癥的抗原，產(chǎn)生抗體后殺死體內(nèi)的癌細胞。

具體來看，當mRNA癌癥疫苗進入人體細胞時，人體免疫系統(tǒng)就開始工作了。這種疫苗首先會指示人體細胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)，只要這些蛋白質(zhì)存在于完整的病毒或腫瘤細胞中時，就能夠被樹突細胞等抗原呈遞細胞識別出來，呈遞給T細胞，開啟免疫反應。

1998年，首個癌癥mRNA療法臨床試驗就已經(jīng)在乳腺癌患者中開展，到現(xiàn)在已經(jīng)有20余個進行中的癌癥mRNA療法臨床試驗，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等諸多癌種，其中一些已經(jīng)取得了很好的療效：

比如，Gritstone公司的個性化mRNA疫苗聯(lián)合伊匹單抗治療MSS結(jié)直腸癌，已讓6位難治性患者獲得分子學緩解，中位生存期超22個月，是無反應者的兩倍；Moderna公司的個性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940與K藥聯(lián)合治療黑色素瘤，相比K藥降低了患者44%的復發(fā)或死亡風險，該療法已獲得FDA授予的突破性療法認定；針對癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治療結(jié)直腸癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分別達到75%和17%。

今年，《自然》雜志的一項重磅研究更是向致命的“癌癥之王”胰腺癌發(fā)起了挑戰(zhàn)。胰腺癌的新抗原表達水平很低，因此目前的免疫檢查點抑制劑（ICI）對胰腺癌的療效極為有限。

在這項1期臨床試驗中，研究團隊設計了可編碼數(shù)十種新抗原的mRNA疫苗，以增強胰腺癌患者免疫系統(tǒng)對新抗原的反應，讓T細胞更容易擊殺癌細胞�；颊咴诮邮苊庖忒煼ㄅc化療聯(lián)合治療的同時，注射了mRNA癌癥疫苗，結(jié)果大約有一半的患者會對癌癥疫苗產(chǎn)生有效的免疫反應，并且在18個月的隨訪期沒有復發(fā)。

mRNA疫苗何時能攻克癌癥？

mRNA疫苗不僅展現(xiàn)出治療癌癥的潛力，更能夠個性化地治療癌癥。

究其原因，由于不同患者的腫瘤具有各自獨特的抗原特征，因此，基于這一特征的個體化癌癥疫苗就成為了重點研發(fā)方向。研究人員從患者身上采集組織樣本，利用基因組測序等手段從患者的腫瘤細胞中找到新抗原，并且根據(jù)新抗原序列合成mRNA，作為疫苗注射至患者體內(nèi)。這些疫苗可以特異性靶向多種新抗原，激發(fā)對腫瘤細胞的免疫反應。

目前，數(shù)項臨床試驗很大程度上推動了mRNA癌癥疫苗的研發(fā)進程，但還是面臨不少的挑戰(zhàn)和難題。mRNA癌癥疫苗的一個主要目標是教導免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤細胞，而不會損害正常細胞。為了實現(xiàn)這一目標，疫苗需要能夠識別腫瘤特異性突變。然而，識別這些突變并不容易，因為它們在不同的癌癥患者之間和甚至同一患者的不同病灶之間都可能不同。

除了腫瘤特異性突變，癌癥細胞還可能具有不一致的序列，這些序列與正常細胞有所不同。這些不一致的序列也是潛在的免疫目標，但同樣需要開發(fā)特定的方法來識別和利用它們。

當前，mRNA癌癥疫苗還不能做到識別腫瘤特異性突變，也不能識別不一致序列。如何優(yōu)化mRNA癌癥疫苗功能還是擺在研究人員面前的一道難題。

并且，免疫系統(tǒng)通常會對自身的正常細胞產(chǎn)生免疫耐受性，以防止自身免疫疾病。然而，mRNA疫苗需要足夠的免疫刺激來攻擊腫瘤細胞，這可能會導致免疫系統(tǒng)攻擊正常細胞。因此，研究人員需要開發(fā)方法來平衡免疫系統(tǒng)的反應，以確保安全性和有效性之間的平衡。

此外，mRNA疫苗仍未完全解決mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應和免疫原性等關(guān)鍵問題，尚需要持續(xù)優(yōu)化的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵技術(shù)作為有力支撐。mRNA 真正實現(xiàn)落地，至少還要在三個方面取得突破。一是 mRNA 的批量合成和穩(wěn)定修飾（批量生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性）。二是遞送技術(shù)的進步，包括提高體內(nèi)轉(zhuǎn)染效率、保護 mRNA 足夠穩(wěn)定以及靶向遞送。三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復性生產(chǎn)、穩(wěn)定性提高。

當然，無論是mRNA作為外源物質(zhì)的免疫原性，對不斷突變的癌細胞新抗原的識別能力，還是遞送問題中的挑戰(zhàn)，都需要全球研發(fā)人員持續(xù)探索基礎機制、優(yōu)化研發(fā)流程。

在研發(fā)mRNA癌癥疫苗時，科學家還在思考防患于未然的可能。大多數(shù)mRNA的癌癥疫苗是用于診療，而非預防性的疫苗。

不過，mRNA癌癥疫苗的未來是充滿希望的。雖然許多mRNA癌癥疫苗的臨床試驗仍處于早期研究階段，但該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。在不久的將來，或許能夠有更多mRNA癌癥疫苗被研發(fā)出來，mRNA癌癥疫苗的呈遞也能夠得到優(yōu)化，應用于針對不同腫瘤的診療，延長患者的生命。

       原文標題 : 陳根：mRNA疫苗的癌癥治療之路，走到哪了？