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前言

血小板是除紅細(xì)胞外第二豐富的血細(xì)胞類型；它們是從成熟的巨核細(xì)胞脫落且短命（7-10天）的細(xì)胞片段。血小板主要以其在止血和病理性血栓形成中的重要作用而聞名。然而，血小板在其他病理生理過(guò)程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括炎癥、組織修復(fù)以及腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

近年來(lái)，血小板已被證明與腫瘤動(dòng)態(tài)相互作用，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。1964年，首次在惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)血小板增多癥。從那時(shí)起，越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，癌癥患者血小板計(jì)數(shù)升高與預(yù)后不良之間存在密切關(guān)系。許多臨床前研究進(jìn)一步揭示了血小板和腫瘤細(xì)胞之間的直接和間接串?dāng)_，這維持了腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和化療耐藥性。例如，血小板可以與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合形成微聚集體，從而建立一個(gè)物理屏障，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫細(xì)胞攻擊。血小板還釋放活性可溶性因子，例如TGF-β和血小板因子4（PF4），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。這種細(xì)胞間通訊反過(guò)來(lái)刺激腫瘤細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子，如IL-6和CCL5，以誘導(dǎo)額外的血小板產(chǎn)生并分泌各種促血管生成、促轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞增殖的刺激因子。

因此，進(jìn)一步深入理解血小板對(duì)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和動(dòng)態(tài)作用，有助于我們開發(fā)它們?cè)谠\斷、預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)中的應(yīng)用，以及開發(fā)精確的抗血小板策略以進(jìn)行安全有效的臨床癌癥治療。

腫瘤細(xì)胞對(duì)血小板的調(diào)節(jié)作用

在卵巢癌、肺癌和胃癌中，血行轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者的血小板增多癥發(fā)病率較高，特別是在卵巢癌IV期，血小板增多癥的發(fā)病率可高達(dá)65%。這表明，血小板計(jì)數(shù)的增加可能是某些癌癥的預(yù)測(cè)因素，也是監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展的一種方法。

在卵巢癌中，腫瘤誘導(dǎo)的血小板增多主要?dú)w因于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，IL-6被釋放到血液中，刺激肝臟中血小板生成素（TPO）的產(chǎn)生。隨后，TPO結(jié)合存在于巨核細(xì)胞上的TPO受體c-Mpl，以刺激它們?cè)诠撬鑳?nèi)的生長(zhǎng)和成熟。成熟的巨核細(xì)胞隨后形成血小板前體延伸，最終出芽形成血小板。除了IL-6，腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞也分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM–CSF）、CCL5和PF4到腫瘤微環(huán)境中，并刺激血小板的產(chǎn)生。

研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的刺激因子，如血小板激動(dòng)劑二磷酸腺苷（ADP）和IgG，或功能蛋白和RNA，可導(dǎo)致血小板蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組特征的顯著變化，增加血小板的促凝血、促血管生成和促轉(zhuǎn)移特性。循環(huán)中的血小板也能夠主動(dòng)吸收腫瘤衍生的蛋白質(zhì)和mRNA，導(dǎo)致血小板的血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP1）水平升高。

血小板含量和結(jié)構(gòu)的改變可誘導(dǎo)血小板過(guò)度活躍或活化。血小板聚集研究表明，轉(zhuǎn)移性卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌患者的血小板對(duì)ADP、腎上腺素和膠原蛋白等激動(dòng)劑的反應(yīng)，聚集率明顯高于健康供體的血小板。更重要的是，血小板的激活可能導(dǎo)致癌癥相關(guān)血栓形成，如果不治療，可能導(dǎo)致患者血栓栓塞死亡。然而，盡管在理解血小板與腫瘤細(xì)胞的相互作用方面取得了重大進(jìn)展，但對(duì)血小板如何響應(yīng)腫瘤信號(hào)以改變其活性或生物行為的分子機(jī)制仍知之甚少。

血小板對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用

血小板-腫瘤細(xì)胞的直接接觸觸發(fā)血小板活化和腫瘤細(xì)胞表面周圍的微聚集物形成，這保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫識(shí)別。最近的幾項(xiàng)研究表明，與血小板接觸的癌癥細(xì)胞可以以膜融合依賴性或動(dòng)態(tài)依賴性吞噬方式吞噬整個(gè)血小板。血小板粘附受體CD42a可以再循環(huán)到A549細(xì)胞的細(xì)胞膜，這可能有助于轉(zhuǎn)移性病變中癌癥細(xì)胞粘附到血管壁。

此外，在從患者分離的循環(huán)前列腺癌細(xì)胞中，這些細(xì)胞對(duì)血小板的吸收導(dǎo)致脂質(zhì)、RNA和蛋白質(zhì)從血小板轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，增強(qiáng)其干性和增殖能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)吸收、呈遞或利用血小板衍生的脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)來(lái)逃避免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)其增殖和轉(zhuǎn)移能力。

血小板支持腫瘤微環(huán)境

血小板還可以以非接觸的方式釋放許多促生存、促血管生成和免疫調(diào)節(jié)因子，以構(gòu)建和維持原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境。

在原發(fā)性腫瘤中，血小板通過(guò)分泌表皮生長(zhǎng)因子（EGF）維持腫瘤細(xì)胞增殖。此外，血小板衍生的TGF-β和血清素（5-HT）通過(guò)阻礙T細(xì)胞功能和促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞向M2表型的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境。血小板還通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)血管生成，通過(guò)分泌TGF-β促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）可以募集癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，從而阻礙免疫細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)。

在循環(huán)中，血小板微聚集物可以覆蓋循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），以保護(hù)它們免受血液剪切應(yīng)力和免疫監(jiān)測(cè)。在腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板微聚集物形成過(guò)程中產(chǎn)生的凝血酶誘導(dǎo)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生，以穩(wěn)定血小板微聚集體在CTC表面的結(jié)合。此外，解整合素金屬蛋白酶10（ADAM10）和ADAM17以及血小板分泌的TGF-β還抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性。

在遠(yuǎn)處的器官部位，血小板促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附，并有助于跨內(nèi)皮外滲形成實(shí)體轉(zhuǎn)移灶。微聚集體中血小板上的表面粘附分子，如P-選擇素，可以結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞上存在的粘蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)皮處的停滯。從血小板釋放的三磷酸腺苷（ATP）隨后與內(nèi)皮細(xì)胞上的P2Y2受體相互作用，以增加內(nèi)皮間隙，促進(jìn)CTC的外滲。同時(shí)，血小板分泌的溶血磷脂酸（LPA）可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞上存在的LPA受體1，從而增強(qiáng)其侵襲能力。此外，循環(huán)血小板可以吸收腫瘤衍生因子，并將其釋放到轉(zhuǎn)移灶中，以促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。

血小板促進(jìn)腫瘤免疫逃逸

血小板與其他非腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)一起形成腫瘤細(xì)胞增殖的“土壤”，有助于腫瘤逃避免疫監(jiān)測(cè)并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中的血小板會(huì)破壞抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)，免疫排斥與CAF活性和腫瘤組織內(nèi)CAF介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。血小板分泌的不同PDGF亞型可以促進(jìn)CAF的募集、增殖和激活。

血小板還可以通過(guò)降低抗原呈遞效率來(lái)抑制免疫反應(yīng)。它們可以使單核細(xì)胞分化為功能缺陷的樹突狀細(xì)胞（DC），后者具有較低的抗原吸收能力，并阻斷DC成熟因子Gp96的活性，損害抗原交叉呈遞過(guò)程和隨后的幼稚T細(xì)胞活化。此外，血小板分泌的可溶性因子也可以抑制DC激活，減少I型免疫反應(yīng)的啟動(dòng)。血小板還可以通過(guò)表面P-選擇素或分泌的TGF-β直接或間接損害T細(xì)胞受體（TCR）觸發(fā)的T細(xì)胞活化和增殖。血小板也表達(dá)PD-L1并上調(diào)PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞耗竭。

有趣的是，在對(duì)抗PD-L1治療仍有反應(yīng)的PD-L1陰性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，檢測(cè)到大量血小板浸潤(rùn)，PD-L1在腫瘤內(nèi)血小板上的表達(dá)可能解釋了免疫檢查點(diǎn)阻斷對(duì)PD-L1陰性腫瘤的治療效果。血小板誘導(dǎo)的PD-L1在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的上調(diào)部分依賴于PDGF和VEGF的分泌。同樣，腫瘤細(xì)胞可以從血小板中獲得RGS18蛋白，該蛋白促進(jìn)HLA-E的表達(dá)，阻礙NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫存活。此外，血小板衍生的微�？梢酝ㄟ^(guò)表面P-選擇素選擇性地結(jié)合調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，防止調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞活化為產(chǎn)生IL-17和產(chǎn)生IFN-γ的細(xì)胞。血小板衍生的TGF-β、血清素和PGE2也是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞免疫抑制分化的強(qiáng)效免疫抑制劑。

血小板促進(jìn)轉(zhuǎn)移

血小板通過(guò)將原代腫瘤細(xì)胞動(dòng)員到血管周圍區(qū)域并賦予它們EMT表型來(lái)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，這是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的典型標(biāo)志。血小板對(duì)腫瘤細(xì)胞的粘附激活了腫瘤細(xì)胞中的Wnt–β-catenin和NF-κB信號(hào)通路，增強(qiáng)了EMT相關(guān)基因（如Snail1和Vim6）的轉(zhuǎn)錄。血小板釋放的細(xì)胞外囊泡（PEV）還可以將12-脂氧合酶轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，產(chǎn)生12S-羥基二十碳四烯酸，從而促進(jìn)EMT。值得注意的是，如果沒(méi)有來(lái)自血小板衍生信號(hào)的連續(xù)刺激，許多接受EMT的腫瘤細(xì)胞將恢復(fù)到上皮狀態(tài)。在高度血管化的腫瘤區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的高豐度血小板可以解釋為什么這些區(qū)域中的腫瘤細(xì)胞通常比血液灌注較少區(qū)域中的細(xì)胞具有更明顯的間充質(zhì)特征。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液時(shí)，血小板會(huì)做出第一反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移性腫瘤模型中，在將腫瘤細(xì)胞靜脈注射到健康小鼠后，會(huì)發(fā)生腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集（TCIPA）。這些微聚集體不僅提供了保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫監(jiān)測(cè)和血液剪切應(yīng)力損傷的物理屏障，而且還促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲表型。反過(guò)來(lái)，微聚集體中的腫瘤細(xì)胞分泌可溶性介質(zhì)，如IgG和HMGB1，它們可以分別結(jié)合血小板表面受體FcγRIIa和TLR4，誘導(dǎo)進(jìn)一步的血小板活化并增強(qiáng)聚集。

腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中存活下來(lái)后，轉(zhuǎn)移的下一步是將腫瘤細(xì)胞停留在遠(yuǎn)處器官的血管內(nèi)。血小板或血小板衍生的微粒可以通過(guò)將表面粘附受體如CD61轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞膜來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮的能力。血小板還可以通過(guò)直接橋接內(nèi)皮與循環(huán)腫瘤細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)皮阻滯。血小板上的GPIb-IX-V受體和血管內(nèi)皮上暴露的血管性血友病因子（vWF）之間的相互作用對(duì)這一過(guò)程至關(guān)重要。此外，血小板能夠介導(dǎo)已經(jīng)粘附的腫瘤細(xì)胞與CTC之間的物理相互作用。

一旦腫瘤細(xì)胞粘附在內(nèi)皮上，下一個(gè)挑戰(zhàn)就是穿過(guò)內(nèi)皮屏障進(jìn)入組織空間。幾項(xiàng)研究表明，從腫瘤細(xì)胞活化的血小板中釋放的ATP可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的P2Y2受體，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間連接以增強(qiáng)滲透性。血小板還釋放CXCL5、CXCL7和溶血磷脂酸，直接募集粒細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移。

血小板促進(jìn)化療耐藥性

對(duì)于促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展，血小板已被證明可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療藥物的細(xì)胞毒性。例如，在用順鉑、卡鉑和紫杉醇治療的人類卵巢癌中，血小板釋放物的存在促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞的存活，這表明血小板可以保護(hù)癌細(xì)胞免受化療作用。在體外用吉西他濱處理的人胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中，血小板釋放的腺苷通過(guò)與腫瘤細(xì)胞的P2Y12受體結(jié)合來(lái)減少細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝取，從而顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)血小板衍生的微粒在體外將miRNA轉(zhuǎn)移到急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞中，降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物柔紅霉素的敏感性。類似地，在卵巢癌的小鼠腫瘤模型中，用從健康小鼠分離的靜止血小板輸注保護(hù)腫瘤免受多烯紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡�？傊�，這些發(fā)現(xiàn)表明，血小板衍生因子可以靶向?qū)�抗化療耐藥性�?/span>

小結(jié)

血小板有助于腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展、存活和擴(kuò)散，突出了其作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物以及治療靶點(diǎn)的潛力。對(duì)腫瘤細(xì)胞-血小板相互作用的更深入了解將顯著推動(dòng)癌癥特異性抗血小板藥物和技術(shù)的發(fā)展，這些藥物和技術(shù)將有助于腫瘤的診斷、預(yù)后和治療。

參考文獻(xiàn)：

1.Thedynamic role of platelets in cancer progression and their therapeuticimplications. Nat Rev Cancer.2023 Dec 1.

       原文標(biāo)題 : 血小板在癌癥進(jìn)展中的動(dòng)態(tài)作用