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前言

信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活物（STAT）蛋白家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A和STAT5B）和STAT6。在癌癥中，STAT蛋白，特別是STAT3和STAT5，作為細胞因子、生長因子及其受體和腫瘤細胞中過表達的其他分子轉(zhuǎn)導信號，同時在轉(zhuǎn)錄水平和表觀遺傳水平上調(diào)節(jié)大量基因的表達。這些基因參與腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進癌細胞干化和耐藥性。

STAT蛋白（尤其是STAT3）直接和間接調(diào)節(jié)癌細胞中的各種代謝相關過程，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧（ROS）產(chǎn)生、線粒體能量生成、線粒體膜完整性調(diào)節(jié)、谷氨酰胺代謝、脂質(zhì)合成和脂質(zhì)分解代謝。STAT蛋白還調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的代謝，以誘導免疫抑制和腫瘤細胞侵襲。因此，STAT蛋白的代謝重編程作用對腫瘤生長、抗癌免疫和疾病進展具有深遠影響。STAT蛋白已成為逆轉(zhuǎn)多種癌癥類型代謝失調(diào)的潛在有價值的靶點。

糖酵解和氧化磷酸化

在正常細胞中，ATP和生物合成前體通過糖酵解和氧化代謝途徑產(chǎn)生。以往研究發(fā)現(xiàn)，即使在氧氣存在的情況下，癌細胞也會轉(zhuǎn)向有氧糖酵解，而不是呼吸氧化磷酸化，以支持其快速增殖，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應”。癌細胞還可以利用氧化代謝通過線粒體中脂肪酸和氨基酸的氧化產(chǎn)生ATP。STAT蛋白在癌細胞中的氧糖酵解和呼吸氧化代謝中發(fā)揮重要作用。

STAT3、STAT5和STAT6調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和一些酶類，如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）和GLUT3、己糖激酶2（HK2）、烯醇化酶1（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達和活性，它們對癌細胞的葡萄糖代謝至關重要。反過來，PKM2也促進STAT3和STAT5信號傳導，STAT5激活缺氧誘導因子1α（HIF1α），導致癌細胞糖酵解的進一步上調(diào)。

磷酸戊糖代謝途徑是糖酵解途徑的一個分支，產(chǎn)生NADPH和5-磷酸核糖。NADPH氧化酶（NOX）將電子從NADPH轉(zhuǎn)移到氧，從而產(chǎn)生ROS。免疫調(diào)節(jié)細胞因子促進雙氧化酶2（DUOX2）的上調(diào)，通過STAT1和STAT6信號通路導致ROS和DNA損傷的積累。ROS激活Janus激酶2（JAK2–STAT3）信號和STAT5，STAT5上調(diào)NOX4和NOX5L以產(chǎn)生更多ROS，增加腫瘤細胞的生長和增殖。

除了調(diào)節(jié)Warburg效應外，線粒體STAT3還促進氧化磷酸化和線粒體電子運輸鏈（ETC）活性。STAT3與細胞死亡調(diào)節(jié)蛋白GRIM19的相互作用可能促進STAT3向線粒體的易位。一旦進入線粒體，STAT3與ETC復合物I和II相互作用，導致ROS水平降低。STAT3的乙�；�也可能通過STAT3與丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）亞基E1（PDC-E1）的相互作用促進線粒體能量調(diào)節(jié)。PDC是一種連接糖酵解和三羧酸（TCA）循環(huán)的線粒體酶，STAT3與PDC的結(jié)合加速丙酮酸進入TCA循環(huán)，并進一步增加癌細胞中ATP的合成。

此外，STAT5還通過增加HIF1α的水平來促進Warburg效應，HIF1α驅(qū)動丙酮酸脫氫酶激酶亞型1（PDK1）的產(chǎn)生，從而阻止丙酮酸進入TCA循環(huán)，并將代謝轉(zhuǎn)移到乳酸產(chǎn)生。此外，磷酸化的STAT5與線粒體中的PDC-E2相互作用，激活STAT5介導的轉(zhuǎn)錄，并促進代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒狻?/p>

能量代謝

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是氧化磷酸化氧化還原反應中的一種輔酶，對能量代謝至關重要。NAD+水平隨著人類年齡的增長而降低，其與癌癥發(fā)病率的增加有關。NAD+水平降低會觸發(fā)IL-6分泌，從而激活STAT3信號，促進致癌轉(zhuǎn)化和癌細胞干性化。

在一些癌細胞中，線粒體受損，ATP生產(chǎn)受損。為了彌補能量不足，STAT3誘導產(chǎn)生氫化物轉(zhuǎn)移復合物（HTC），該復合物催化代謝循環(huán)，將氫化物陰離子從NADH轉(zhuǎn)移到NADP+，從而再生NAD+并供應NADPH。在攜帶BRAFV600E突變的黑色素瘤細胞中，STAT5誘導NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）的表達，這有助于維持NAD+水平。同時，STAT5誘導的NAMPT將黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)向與靶向治療耐藥相關的侵襲表型。

除了促進NAD+生物發(fā)生外，癌細胞中NAMPT的表達增加了α-酮戊二酸（α-KG）水平，導致程序性細胞死亡配體1（PD-L1）通過STAT1依賴性IFN-γ途徑上調(diào)。因此，癌細胞中NAMPT表達的升高和NAD+代謝的上調(diào)抑制了CD8+T細胞依賴性細胞毒性。

脂質(zhì)代謝改變

脂質(zhì)合成和脂質(zhì)分解代謝都在腫瘤發(fā)生和治療抵抗中起著至關重要的作用。癌細胞有效地合成脂質(zhì)并從腫瘤微環(huán)境中輸入脂質(zhì)，并對脂肪組織分泌的脂肪因子、細胞因子和生長因子做出反應。STAT蛋白不僅增加脂質(zhì)合成和分解代謝，還增加腫瘤細胞的脂質(zhì)輸入，STAT蛋白在多個水平上調(diào)節(jié)癌癥促進脂質(zhì)代謝。

STAT3和STAT5上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPs）和CD36（脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白），導致脂質(zhì)積聚增加，這支持腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛力。HER2介導的STAT3激活轉(zhuǎn)錄上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN），這導致從頭脂肪酸合成增加。STAT5還上調(diào)對脂肪生成重要的其他酶，包括乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）。癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能與磷脂水平升高和三酰甘油水平降低相關。

腫瘤壞死因子誘導蛋白8樣蛋白3（TIPE3）也通過激活STAT3促進肺癌的發(fā)生，STAT3激活也與磷脂酰膽堿水平升高和三酰甘油水平降低有關。STAT6通過miR-197–叉頭盒蛋白J2（FOXJ2）軸抑制膽固醇合成，從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應激和肺癌進展。

脂肪酸β-氧化（FAO）等脂質(zhì)分解代謝途徑對于將脂肪酸轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞生長和進展的能量來源是不可或缺的。FAO因其在癌癥進展、化療耐藥性和癌癥干細胞（CSC）維持方面的新作用而備受關注。FAO活性在許多類型的CSC中，以及在化療耐藥和放療耐藥的癌細胞中上調(diào)，STAT3介導的FAO限速酶肉堿O-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1，肌肉亞型（CPT1-M）的轉(zhuǎn)錄上調(diào)對乳腺癌干細胞和化療耐藥細胞中的FAO上調(diào)至關重要。一項研究調(diào)查了FAO介導的乳腺癌細胞化療耐藥性的潛在機制，結(jié)果表明，F(xiàn)AO通過乙酰化激活STAT3，激活的STAT3轉(zhuǎn)錄上調(diào)ACSL4（長鏈酰基CoA合成酶4）的表達。這種酶增強磷脂合成，導致線粒體膜中磷脂含量增加，從而提高線粒體完整性。因此，線粒體凋亡途徑變得無效，從而阻止化療誘導的腫瘤細胞凋亡。此外，STAT3還直接調(diào)節(jié)LPL（脂蛋白脂酶）的表達，從而促進慢性淋巴細胞白血病細胞的存活。

腫瘤細胞周圍的脂肪組織還分泌脂肪酸、脂肪因子、細胞因子和/或激素（包括leptin、IL-6、VEGF和IL-8）。白色脂肪組織和腫瘤相關脂肪細胞釋放的IL-6和leptin水平與STAT3的旁分泌激活相關，STAT3驅(qū)動乳腺癌轉(zhuǎn)移、癌細胞干化和化療耐藥性。

谷氨酰胺代謝的調(diào)節(jié)

除了代謝葡萄糖和脂質(zhì)外，癌細胞還表現(xiàn)出對谷氨酰胺代謝的依賴，以促進增殖、存活和侵襲。這種谷氨酰胺依賴型癌細胞經(jīng)歷代謝重編程，通過TCA循環(huán)驅(qū)動谷氨酰胺的利用。STAT蛋白除了通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)促進谷氨酰胺代謝外，參與谷氨酰胺代謝途徑的多種酶和受體還通過STAT信號的作用促進細胞增殖、細胞周期進展、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在癌癥進展中發(fā)揮重要作用。

許多癌細胞（包括非小細胞肺癌、乳腺癌和頭頸癌細胞）高度依賴谷氨酰胺以促進其生長和生存，并表現(xiàn)出谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體的上調(diào)。STAT蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控癌細胞中參與谷氨酰胺代謝的幾種分子：STAT3通過MYC上調(diào)ATB（0），ATB（0）介導的谷氨酰胺攝取維持癌細胞中谷氨酰胺、谷胱甘肽和多種三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物的高細胞內(nèi)水平。谷氨酰胺一旦進入腫瘤細胞，就會轉(zhuǎn)化為谷氨酸并激活谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶，在某些癌癥中被上調(diào)。激活的STAT3直接增加編碼谷氨酰胺酶的GLS1的表達。

有趣的是，STAT3還上調(diào)了關鍵的ROS清除劑谷胱甘肽，從而保持ROS水平。阻斷STAT3抑制谷胱甘肽的產(chǎn)生，導致ROS介導的腫瘤細胞凋亡。此外，MYC和STAT5上調(diào)谷氨酰胺合成酶，后者催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。這種代謝改變導致核苷酸的產(chǎn)生增加，這與腫瘤細胞的放射治療耐藥性有關。此外，谷氨酰胺和谷氨酰胺代謝酶也通過增加STAT3活性或水平促進癌癥進展。

谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶1（GDH1）或各種氨基轉(zhuǎn)移酶脫氨基為α-酮戊二酸（α-KG），產(chǎn)生L-氨基酸。GDH1活性在結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病變中升高，這與STAT3介導的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關。最后，STAT3信號可以通過上調(diào)線粒體中的α-KG來控制細胞核中的DNA甲基化，由此產(chǎn)生的DNA甲基化異常提供了對核基因表達的表觀遺傳控制。

腫瘤免疫代謝

越來越多的證據(jù)證明STAT蛋白在調(diào)節(jié)腫瘤相關免疫細胞中的糖酵解、氧化磷酸化、ROS產(chǎn)生、脂質(zhì)代謝、FAO和谷氨酰胺解中發(fā)揮重要作用，這些變化也影響抗腫瘤免疫反應。STAT3、STAT5和STAT6介導腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的代謝重編程，這增加了免疫抑制細胞類型的積累，特別是髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），STAT蛋白還重編程腫瘤微環(huán)境中效應T細胞和自然殺傷（NK）細胞的代謝，這些變化以不同方式對其抗腫瘤功能產(chǎn)生積極和消極影響。

STAT蛋白誘導代謝重組，這對MDSCs和TAMs的免疫抑制功能很重要。STAT蛋白有助于產(chǎn)生多種免疫抑制因子，包括PD-L1、IL-10、IL-6、IDO1。此外，STAT3、STAT5和STAT1調(diào)節(jié)ROS水平，ROS可誘導T細胞凋亡和/或鐵死亡，并抑制T細胞功能。

粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因素（GM-CSF）分別激活STAT3和STAT5，以上調(diào)長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白2（FATP2）、FATP4和FATP5。這些FATPs和CD36的上調(diào)增強了脂質(zhì)攝取，這促進了MDSCs和TAM的免疫抑制作用。

MDSCs中增強的谷氨酰胺裂解對癌癥免疫抑制也很重要。事實上，阻斷MDSC中的谷氨酰胺代謝會下調(diào)pSTAT3和pSTAT1，從而減少STAT3調(diào)控的下游基因的表達，包括IL-10和IDO1。

盡管STAT蛋白介導的MDSCs和TAMs中ROS、脂質(zhì)攝取、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代謝的上調(diào)通常促進免疫抑制，但CD8+T細胞中STAT蛋白同樣介導的代謝變化可具有抑癌和促癌作用。例如，STAT3通過增強FAO活性來抑制CD8+T細胞效應器功能。然而，IL-9誘導的STAT3活性增加和FAO保護Tc9 T細胞免受ROS誘導的鐵死亡，并增強其抗腫瘤作用。此外，F(xiàn)AO對于記憶T細胞的形成始終是必要的，這在抗腫瘤免疫中很重要。然而，STAT介導的糖酵解上調(diào)在T細胞抗腫瘤功能中具有相反的作用。此外，盡管需要更多的研究來解決這些明顯的矛盾，但STAT3介導的NK細胞的Warburg效應可能對NK細胞的抗腫瘤功能至關重要。

小結(jié)

代謝的重編程是公認的癌癥進展、治療抵抗和免疫抑制的驅(qū)動因素。大量證據(jù)表明，STAT蛋白——尤其是STAT3、STAT5和STAT6，以及STAT1——在協(xié)調(diào)癌細胞代謝的多個方面發(fā)揮著重要作用。

STAT蛋白介導的代謝改變影響癌細胞和多種腫瘤相關免疫細胞。引人注目的是，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞或免疫細胞的相同代謝變化可能對癌癥進展產(chǎn)生類似或相反的影響。例如STAT3在腫瘤微環(huán)境中的阻斷部分通過促進糖酵解的增加而增強了T細胞的擴增和腫瘤的浸潤，但通過STAT3介導的糖酵解增加以及氧化磷酸化的減少，NK細胞的增殖能力及其抗腫瘤作用都大大增加。因此，由于其在通過多種機制促進癌細胞存活、侵襲、治療抵抗和免疫抑制方面的重要作用，以STAT3或STAT5為靶點的抗癌治療有望產(chǎn)生有益的臨床效果。

參考文獻：

1.STATproteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer.2023 Jan3.

       原文標題 : STAT蛋白在癌癥中的作用