欧美区国产区日韩区在线观看_最新中文字幕有码在线播放_影音先锋亚洲欧美丝袜_在线免费观看国产视频_高清精品无码少妇_先锋影音中文字幕_飘花电影院午夜伦限_免费99久久国产综合麻豆

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

港股IPO又要起風了。勁方醫(yī)藥、微醫(yī)、海西新藥、問止中醫(yī)4家醫(yī)藥公司集中向港交所提交了招股書，沉寂許久的港股市場再度開始萌發(fā)生機。

在這4家公司中，聚焦前沿靶點的勁方醫(yī)藥無疑是最引人關注的。一方面，它有著星光熠熠的基石投資者團隊，在IPO之前勁方醫(yī)藥已經完成了7輪融資，融資總金額高達14.21億元，百度風投、深創(chuàng)投等諸多投資方均是它的投資者。另一方面，勁方醫(yī)藥又面臨著極大的經營壓力，從2022年至今的兩年半時間中，其累計虧損高達12.32億元，幾乎與總融資額相當。

除資金上的壓力外，目前市場的環(huán)境對于勁方醫(yī)藥來說也是一種考驗。勁方醫(yī)藥是一家將KRAS靶點作為研發(fā)核心的企業(yè)，而同樣以KRAS靶點為戰(zhàn)略核心的加科思雖然先一步上市，但股價卻早已“墜入深淵”。在有了加科思這個“參考系”后，勁方醫(yī)藥的資本之路可能也將遭遇更多挑戰(zhàn)。

01KRAS決定了勁方醫(yī)藥的高度

縱觀勁方醫(yī)藥管線矩陣，共有8款候選藥物，其中包括一款已經上市的產品——氟澤雷塞（GFH925）。不過，由于GFH925的中國權益在2021年就被授予了信達生物，因此勁方醫(yī)藥并不負責產品的商業(yè)化，依然是一家研發(fā)為主的創(chuàng)新藥公司。

圖：勁方醫(yī)藥產品管線，來源：招股書

從勁方醫(yī)藥的管線規(guī)劃看，GFH925無疑就是公司的戰(zhàn)略核心。GFH925是一款特異性共價不可逆的 KRAS G12C 小分子抑制劑，通過共價不可逆修飾 KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平，抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，從而達到抗腫瘤效果。

在支持NDA批準的單臂注冊性Ⅱ期臨床試驗中，GFH925在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中整體耐受良好，并顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。確認的客觀緩解率（ORR）為49.1%，中位無進展生存期（mPFS）為9.7個月，在數值上優(yōu)于海外的Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8個月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5個月）。

2024年8月，GFH925在中國獲批用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期NSCLC成人患者，成為全球第三款、國內第一款KRAS G12C抑制劑。尤為引人注意的是，GFH925從2021年獲得臨床批準到新藥上市僅用3年時間，打破了創(chuàng)新藥的“十年十億定律”。

早在GFH925仍處于臨床早期的時候，它獲得了信達生物的肯定，后者以2200萬美元、不超過2.4億美元的里程碑付款，以及年度銷售凈額的梯度特許權使用費，獲得GFH925在中國的開發(fā)和商業(yè)化權益，以及全球權益的選擇權（2024年1月信達放棄了境外選擇權）。根據協(xié)議，信達生物負責在中國的臨床開發(fā)和商業(yè)化，可以說GFH925能夠成為全國第一款KRAS G12C抑制劑，離不開信達生物的扶持。

在信達生物放棄GFH925境外選擇權后，勁方醫(yī)藥擁有GFH925在海外的全部權益。為了將海外權益變現(xiàn)，勁方醫(yī)藥正在全力推進GFH925的海外臨床，如與cetuximab的聯(lián)合療法的海外臨床開發(fā)，F(xiàn)DA也批準了GFH925單藥用于治療難治性轉移性結直腸癌后線治療的Ⅲ期臨床試驗的IND申請。

除已獲批上市的GFH925外，勁方醫(yī)藥還圍繞GFH925構建起一套系統(tǒng)布局，被其命名為“RAS 矩陣”。一方面，聚焦RAS的其他關鍵突變類型，像口服KRAS G12D小分子抑制劑 GFH375 已取得階段性研發(fā)成果；另一方面，著力開發(fā)能以泛RAS模式精準抑制RAS蛋白過度活化的候選產品，諸如GFH276與GFS784。當針對特異突變的治療出現(xiàn)耐藥情況時，這些創(chuàng)新產品將為后續(xù)有效治療開辟新路徑。

如果說“RAS 矩陣”是勁方醫(yī)藥短期戰(zhàn)略核心，那么GFH312（RIPK1靶點）則是勁方醫(yī)藥長期價值的體現(xiàn)。RIPK1是一個極為前沿的靶點，GFH312更是國內首個獲批臨床的RIPK1抑制劑�？v觀全球，也不過只有七種RIPK1抑制劑候選藥物正在進行臨床開發(fā)，而GFH312是唯一一款用于治療PAD（外周動脈疾�。┖蚉BC（原發(fā)性膽汁性膽管炎）的候選藥物。目前已在澳大利亞及中國完成在健康受試者中的I期臨床試驗，并獲FDA批準開展Ⅱ期臨床試驗。

整體來看，勁方醫(yī)藥最核心的價值就是GFH925，其余的在研管線大多尚處臨床前期，鑒于藥品研發(fā)流程的復雜性與長周期性，這些項目短期內難以轉化為實實在在的業(yè)績。

02KRAS的商業(yè)化困境

勁方醫(yī)藥所聚焦的KRAS靶點是醫(yī)藥賽道最大的“無人區(qū)”之一。

KRAS靶點是RAS基因家族常見的突變基因之一，負責細胞生長、分化、增殖和生存信號通路的調控。作為人類癌癥譜系中腫瘤發(fā)展最常見的驅動因素之一，全球約有40%～50%的結直腸癌患者，30%的非小細胞肺癌患者及80%～90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性，具備極大的醫(yī)學價值。

近幾十年來，大批科學家致力于尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙，但最后都以失敗告終，甚至KRAS一度被科學界視為“不可成藥”的靶點。直到KRAS G12C突變體蛋白的發(fā)現(xiàn)，才讓業(yè)界找到了攻克KRAS突變的突破口，安進和Mirati開啟競速賽，國內眾多知名創(chuàng)新藥企快速跟進。

2021年5月28日，安進公司宣布，美國FDA已加速批準KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為全球首個獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。Mirati公司也緊隨其后，2022年12月13日，第二款KRAS G12C抑制劑Adagrasib經美國 FDA 加速批準上市。

盡管業(yè)界曾對這兩款KRAS G12C 抑制劑充滿期待，但最終的實際表現(xiàn)卻與預期相差甚遠。以臨床數據來看，兩款藥物均不夠理想，客觀緩解率ORR均在40%左右，PFS中位數約5個月，且均顯示出一定的肝毒性。

首先，Sotorasib 的Ⅲ期重點指標無進展生存期（PFS）結果可靠性存疑，F(xiàn)DA質疑其確證性實驗不可靠，這使得該藥面臨撤回加速批準乃至退市風險，F(xiàn)DA還拒絕完全批準sotorasib，并要求安進在 2028年2月前開展并完成額外的驗證性研究。

隨后，Mirati的Adagrasib也在2023年7月向歐盟申請NDA時，被EMA以“缺乏具有有效性的全面數據”為由，拒絕其附條件上市，半年后才重新獲得歐盟附條件上市。

療效數據不夠硬，商業(yè)化表現(xiàn)自然也就很難讓人滿意。Sotorasib上市三年，2021年、2022年以及2023年銷售額分別僅有0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元；Adagrasib則在2023年前三季度僅僅拿下0.36億美元的銷售額，2024年被BMS全面接手商業(yè)化后，2024年上半年僅為BMS貢獻了5300萬美元的收入，遠低于預期。

KRAS G12C抑制劑想要有所突破，其核心關鍵還在于適應癥的升線。目前，Sotorasib和Adagrasib均只獲批NSCLC二線治療，只有成功推進至一線療法，才能覆蓋更多患者群體，進而創(chuàng)造更多商業(yè)價值。這也是兩款藥物當下全力攻堅的方向，只不過受限于安全性等因素制約，尚未取得實質性突破。

對于勁方醫(yī)藥的GFH925而言，目前獲批上市可能象征意義遠大于實際意義，如何拿下NSCLC一線適應癥才是最關鍵的。

03還未爆發(fā)，即遭內卷

GFH925雖然是國內第一款上市的KRAS G12C抑制劑，但其卻面臨極為嚴峻的競爭形勢。

在勁方醫(yī)藥GFH925獲批后的三個月，益方生物的格索雷塞就同樣獲批用于NSCLC二線治療，成為國內第二款，全球第四款KRAS G12C 抑制劑。而在格索雷塞之后，加科思的戈來雷塞也已于2024年5月遞交了上市申請，預計將在今年上半年獲批，屆時將有三款KRAS G12C 抑制劑同臺競技。

為了提早搶占先機，三款KRAS G12C抑制劑在還未獲批時就敲定了商業(yè)化合作伙伴：勁方醫(yī)藥選擇了信達生物、益方生物選擇了正大天晴、加科思選擇了艾力斯。這被選擇的三家商業(yè)化合作伙伴，無一不是成功孵化過爆款產品的“老炮”，一場KRAS G12C抑制劑卡位賽實則早已悄然上演。

不僅如此，目前國內還有多達6款KRAS G12C抑制劑處于Ⅲ期臨床階段，包括安進/百濟神州的Sotorasib、BMS/再鼎醫(yī)藥的Adagrasib、禮來的Olomorasib、默沙東的MK-1084，以及兩款國產，分別是江西濟民的 JMKX001899 和成都華健未來的 HJ891。

從當前競爭的慘烈程度來看，未來KRAS G12C賽道或將是下一個“內卷”賽道。在激烈的競爭之下，勁方醫(yī)藥的GFH925在國內市場上究竟能交出怎樣的答卷，著實需要畫上一個問號。

要想突破“內卷”，勁方醫(yī)藥面前只有“兩條路”：一條是“進軍一線”，另一條是“海外市場”。

在2024年ASCO上，勁方醫(yī)藥公布了GFH925聯(lián)合抗EGFR單抗西妥昔單抗（Cetuximab），用于一線非小細胞肺癌（NSCLC）治療的Ⅱ期臨床試驗數據，成果斐然。在納入研究且至少完成1次治療后腫瘤評估的20名患者群體中，客觀緩解率（ORR）高達 80%，疾病控制率（DCR）達到100%。

KRAS G12C在西方國家NSCLC患者中的發(fā)生率約13%，遠超亞洲國家的3%～5%，這種顯著的地域差異意味著，一旦勁方醫(yī)藥的GFH925能成功打入海外市場并占據可觀份額，其市場價值將迎來巨大飛躍。

為此，勁方醫(yī)藥在大力推進海外臨床試驗進程的同時，在北美、歐洲、亞太等重點海外區(qū)域，圍繞GFH925相關的化合物結構、藥物配方、制備工藝以及潛在的新治療用途等核心要點，全面申請專利保護，為新藥出海筑牢法律防線，為后續(xù)的市場開拓與產品推廣鋪平道路。

04會是下一個加科思嗎？

KRAS G12C抑制劑毫無疑問擁有極大的醫(yī)學價值，但很多時候醫(yī)學價值是不能與股價畫上等號的。

對于創(chuàng)新藥這樣需要極高認知的行業(yè)，投資者最喜歡的事情就是將還未上市的公司與已經上市的公司做比較。在勁方醫(yī)藥IPO之前，KRAS G12C抑制劑龍頭的標簽被牢牢地貼在了加科思身上。

勁方醫(yī)藥與加科思，兩者確實存在諸多相似之處。加科思的核心管線也是圍繞KRAS靶點，針對RAS通路布局了7條產品管線，包括KRAS G12C抑制劑戈來雷塞、SHP2抑制劑JAB-3312、泛KRAS抑制劑JAB-23E73、KRAS G12D 抑制劑JAB-22000等。

進軍一線療法同樣也是加科思KRAS管線的重點方向。為此，加科思給出的方案是KRAS G12C抑制劑戈來雷塞與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用。2024年6月，加科思在ASCO年會上發(fā)布的I/IIa期數據顯示，800毫克戈來雷塞與2毫克JAB-3312聯(lián)用cORR為77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者腫瘤縮小超過50%，達到深度緩解。

然而，目前全球范圍內針對SHP2靶點尚無藥物獲批上市，此前安進的KRAS G12C抑制劑Sotorasib聯(lián)合SHP2抑制劑RMC4630并未出現(xiàn)“1+1>2”的效果。2023年7月，艾伯維基于資產組合與戰(zhàn)略決策終止了與加科思就SHP2抑制劑JAB-3068和JAB-3312的合作，隨后加科思也終止了其中一款SHP2抑制劑JAB-3068的臨床開發(fā)。

受SHP2抑制劑的全球權益被艾伯維退回、KRAS-G12C抑制劑申報進度低于預期等因素的影響，加科思的股價遭遇重創(chuàng)，一路斷崖式下跌，從2021年上市之初最高25港元/股，跌至1.3港元/股左右。

從股價角度考量，目前可能并非勁方醫(yī)藥上市的最佳時機，因為加科思遭遇投資者拋售，勁方醫(yī)藥想要股價走牛，就必須重塑市場對于KRAS靶點的信心。對于勁方醫(yī)藥而言，無論是進軍一線，還是實現(xiàn)出海突破，實則都不是一件容易得事。

       原文標題 : 勁方醫(yī)藥，還未爆發(fā)即遭內卷，資本之路注定崎嶇