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引言

1976年，美國(guó)科學(xué)家Poland與Glover在研究劇毒污染物二噁英（TCDD）時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了一種能與毒素特異性結(jié)合的蛋白——芳香烴受體（AHR）。自此近50年間，AHR因介導(dǎo)環(huán)境毒素的致癌、致畸作用而被視為"危險(xiǎn)分子"，藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)ζ浔苤�不及�?nbsp;

然而，近年研究揭示了AHR的另一面：它不僅參與免疫調(diào)控，更是連接腸道菌群代謝、膳食營(yíng)養(yǎng)與疾病機(jī)制的核心樞紐。2016年，首個(gè)AHR激活劑Tapinarof獲批治療銀屑病，標(biāo)志著這一靶點(diǎn)從"毒理噩夢(mèng)"正式逆襲為"免疫治療新星"。

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一、AHR的結(jié)構(gòu)

AHR是含bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。AHR在氨基末端包含一個(gè)bHLH結(jié)構(gòu)域，這對(duì)DNA結(jié)合至關(guān)重要，其次是兩個(gè)PAS結(jié)構(gòu)域，PAS-a和PAS-B，以及羧基末端的一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（TAD）。bHLH結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)AHR與特定DNA基序的結(jié)合，以控制靶基因的轉(zhuǎn)錄活性；它還促進(jìn)了與ARNT的二聚化。PAS-A參與AHR-ARNT異二聚體的穩(wěn)定。

PAS-B含有一個(gè)配體結(jié)合口袋，激動(dòng)劑通過(guò)誘導(dǎo)構(gòu)象變化來(lái)結(jié)合和激活A(yù)HR，從而暴露核定位信號(hào)，促進(jìn)AHR易位到核中。一旦與DNA結(jié)合，AHR的C末端TAD就會(huì)與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和輔激活因子相互作用，激活靶基因的表達(dá)。PAS-A和PAS-B結(jié)構(gòu)域之間的鉸鏈區(qū)是靈活的，在配體誘導(dǎo)的構(gòu)象變化中起著至關(guān)重要的作用。

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二、AHR的配體和信號(hào)通路

AHR激動(dòng)劑包括多種外源性和內(nèi)源性分子。外源配體主要由二惡英等環(huán)境污染物組成，二惡英通常是工業(yè)過(guò)程和燃燒的產(chǎn)物。內(nèi)源性配體包括幾種代謝副產(chǎn)物和天然化合物，如色氨酸衍生物和微生物代謝物。在激動(dòng)劑結(jié)合后，AHR信號(hào)機(jī)制可分為經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)途徑。重要的是，AHR信號(hào)模式的多樣性使細(xì)胞能夠?qū)Ω鞣N刺激做出反應(yīng)，從而促進(jìn)對(duì)細(xì)胞環(huán)境的適應(yīng)。

典型的AHR信號(hào)通路是由激動(dòng)劑與細(xì)胞質(zhì)中的AHR-伴侶復(fù)合物結(jié)合啟動(dòng)的。這種相互作用誘導(dǎo)AHR的構(gòu)象變化，導(dǎo)致AIP從AHR復(fù)合物中解離，并暴露出N端核定位信號(hào)。AHR激動(dòng)劑復(fù)合物隨后與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和輸入蛋白-β相互作用，后者介導(dǎo)其核輸入。

一旦進(jìn)入細(xì)胞核，AHR激動(dòng)劑復(fù)合物就會(huì)與ARNT異二聚體化。這種異二聚是AHR轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵步驟，涉及AHR和ARNT的構(gòu)象變化。AHR–ARNT復(fù)合物與特定的DNA序列結(jié)合，這些DNA序列包含一個(gè)共有的5′-TNGCGG-3′序列，其中AHR與5′-TGCG相互作用，ARNT與序列的GTG-3′半位點(diǎn)相互作用。在多種AHR靶基因中，有異生物質(zhì)代謝酶，細(xì)胞因子IL-10和IL-21以及參與細(xì)胞代謝的酶。

非典型AHR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及核和/或細(xì)胞質(zhì)途徑。在核機(jī)制中，AHR激動(dòng)劑復(fù)合物與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用并調(diào)節(jié)其活性。例如，AHR通過(guò)直接相互作用和間接機(jī)制控制核因子-κB（NF-κB）的活性。此外，AHR促進(jìn)Krüppel樣因子4（KLF4）和KLF6驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄程序的表達(dá)，而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）信號(hào)。

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三、AHR信號(hào)的免疫調(diào)控作用

AHR通過(guò)多層次的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（代謝、轉(zhuǎn)錄、表觀）平衡免疫激活與抑制，其在維持屏障穩(wěn)態(tài)、調(diào)控適應(yīng)性/固有免疫細(xì)胞分化及應(yīng)答中具有重要作用。AHR在免疫系統(tǒng)中的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制可歸納為以下方面：

一、免疫穩(wěn)態(tài)的維持

AHR通過(guò)調(diào)控樹突狀細(xì)胞（DCs）功能，維持腸道上皮細(xì)胞的完整性。AHR激活的DCs通過(guò)誘導(dǎo)IL-10和IL-22的表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，抑制促炎性T細(xì)胞（TH17），從而減輕結(jié)腸炎等炎癥反應(yīng)。此外，腸道共生菌代謝色氨酸（Trp）生成AHR配體（如吲哚類化合物），AHR激活后增強(qiáng)腸道抗菌肽表達(dá)，維持微生物群穩(wěn)態(tài)。

二、免疫細(xì)胞分化的調(diào)控

樹突狀細(xì)胞（DCs）：AHR激活的DCs下調(diào)MHC II類分子和共刺激分子（CD80/CD86），減少促炎因子（IL-6、IL-12、TNF），并誘導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1/IDO2）生成色氨酸代謝產(chǎn)物，促進(jìn)Treg分化。 AHR激動(dòng)劑（如TCDD）誘導(dǎo)DCs分泌TGF-β和IL-27，增強(qiáng)Tr1細(xì)胞生成，Tr1細(xì)胞是不表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3但產(chǎn)生高水平IL-10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而抑制TH17細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞：AHR信號(hào)通過(guò)配體特異性（如TCDD與FICZ）調(diào)控T細(xì)胞分化。例如： TGF-β聯(lián)合TCDD誘導(dǎo)Foxp3+ Treg分化，抑制自身免疫；FICZ激活A(yù)HR驅(qū)動(dòng)TH17分化，加重實(shí)驗(yàn)性自身腦脊髓炎（EAE）等疾病。此外，AHR通過(guò)色氨酸代謝生成犬尿氨酸（Kyn），抑制STAT1磷酸化，促進(jìn)SMAD1介導(dǎo)的免疫抑制。

先天性淋巴細(xì)胞（ILCs）：AHR對(duì)腸道ILC3的存活與功能至關(guān)重要，通過(guò)誘導(dǎo)IL-7R、Bcl-2和Notch表達(dá)，促進(jìn)IL-22分泌，抵抗病原體（如Citrobacter rodentium）。AHR協(xié)同RORγt調(diào)控ILC3在感染中的抗菌反應(yīng)。

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四、靶向AHR的藥物開發(fā)

自身免疫疾病

Tapinarof是一種天然鑒定的具有AHR激動(dòng)劑活性的二苯乙烯化合物，由Dermavant Sciences開發(fā)，并于2022年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人斑塊狀銀屑病。臨床前研究證實(shí)，tapinarof是一種直接與AHR-ARNT異二聚體結(jié)合的AHR激動(dòng)劑。它誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中CYP1A1和皮膚屏障成分角蛋白、聚絲蛋白、外皮蛋白的表達(dá)，以及表皮屏障的神經(jīng)酰胺脂質(zhì)成分的表達(dá)，并抑制T細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IL-17A和IL-17F。

在治療成人斑塊狀銀屑病的III期試驗(yàn)中，與賦形劑對(duì)照組相比，tapinarof局部用藥顯示出臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(shì)。此外，還觀察到持續(xù)使用的持久效果和緩解效果。在一項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展研究（PSOARING 3）中，41%接受tapinarof治療的患者實(shí)現(xiàn)了疾病的完全清除，并且在停藥后能夠維持疾病控制，中位時(shí)間為4個(gè)月。tapinarof抑制了記憶T細(xì)胞在體外的產(chǎn)生、活性和持久性，這些效應(yīng)可能有助于臨床研究中觀察到的緩解。

DMVT-506是一種與tapinarof具有相似藥理學(xué)特征的AHR激動(dòng)劑，Dermavant Sciences正在開發(fā)用于其他炎癥性疾病的藥物。除了局部制劑外，DMVT-506還被開發(fā)為IBD的口服緩釋劑型，以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的干粉吸入劑。Azora Therapeutics正在開發(fā)天然AHR激動(dòng)劑靛玉紅的局部和口服制劑，用于治療過(guò)敏性皮炎，Galileo Biosystems正在開發(fā)治療性AHR調(diào)節(jié)劑，用于治療炎癥和自身免疫性疾病。禮來(lái)公司最近為AHR激動(dòng)劑頒發(fā)了兩項(xiàng)專利，表明其對(duì)炎癥領(lǐng)域的積極興趣。

癌癥

此外，AHR拮抗劑正在癌癥患者中進(jìn)行臨床評(píng)估。BAY2416964是一種旨在抑制AHR的小分子，其目的是增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)正在確定BAY 2416964在晚期癌癥患者中的最高耐受劑量（NCT04069026）。此外，BAY2416964與抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab聯(lián)合用藥治療晚期實(shí)體癌患者，如頭頸部癌癥、肺癌和癌癥（NCT04999202）。同樣，另一種名為IK-175（Ikena Oncology）的AHR拮抗劑正在早期試驗(yàn)中作為單一藥物和與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合使用，用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。

其它

除了以上的臨床試驗(yàn)外，還有20項(xiàng)其他臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中，以研究使用內(nèi)源性和膳食配體以及合成小分子調(diào)節(jié)AHR的臨床效果。在內(nèi)源性配體中，補(bǔ)充l-色氨酸（一種代謝為AHR激動(dòng)劑的氨基酸）正在評(píng)估對(duì)無(wú)麩質(zhì)飲食無(wú)反應(yīng)的活檢確診乳糜瀉患者的療效（NCT05576038）。另一項(xiàng)研究評(píng)估了內(nèi)源性AHR激動(dòng)劑（如Kyn）在識(shí)別與阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的高血壓患者方面的鑒別潛力（NCT04646902）。菊粉是一種來(lái)自植物的膳食纖維，通過(guò)直接與AHR相互作用或增強(qiáng)AHR與XREs的結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)CYP1A的表達(dá)。菊粉對(duì)慢性腎病患者腸道微生物組、腸道屏障功能、細(xì)菌代謝產(chǎn)物和免疫細(xì)胞的影響正在研究中（NCT05071131）。臨床前和早期臨床研究結(jié)果都支持這些化合物的治療潛力，但在對(duì)其臨床療效得出明確結(jié)論之前，還需要進(jìn)一步的臨床研究。

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結(jié)語(yǔ)

AHR的逆襲史，驗(yàn)證了基礎(chǔ)研究顛覆性突破的威力——通過(guò)解碼生物學(xué)本質(zhì)，曾經(jīng)的"危險(xiǎn)分子"也能蛻變?yōu)橹委熇�器。隨著首個(gè)AHR藥物落地，我們正站在免疫代謝治療的新起點(diǎn)。未來(lái)，期待更多跨界創(chuàng)新將AHR的調(diào)控潛力轉(zhuǎn)化為普惠療法，為自身免疫病、腫瘤、感染性疾病患者帶來(lái)新曙光。參考資料：1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.

       原文標(biāo)題 : 打破百年偏見：從毒物受體到免疫治療新星——認(rèn)識(shí)芳香烴受體（AHR）