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曾經(jīng)跌落谷底的腫瘤免疫“終極武器”，正以更科學(xué)的姿態(tài)卷土重來(lái)。

20多年前，癌癥疫苗承載著攻克腫瘤的厚望，全球超百款項(xiàng)目同時(shí)推進(jìn)。然而，這樣的輝煌并未持續(xù)太久。

2010年，首款獲批的癌癥治療性疫苗Provenge，由于沒(méi)能帶來(lái)顛覆性的療效，銷(xiāo)量不佳，最終慘淡收?qǐng)觯�其研發(fā)公司Dendreon也因此破產(chǎn)。

Provenge沒(méi)能帶領(lǐng)癌癥疫苗走向新紀(jì)元，更遺憾的是，當(dāng)時(shí)整個(gè)領(lǐng)域受限于缺乏理想抗原、難以突破免疫抑制等核心問(wèn)題，大部分腫瘤疫苗產(chǎn)品在臨床三期紛紛失敗。到2015年，留在臨床階段的腫瘤疫苗已寥寥無(wú)幾。

如今，這一沉寂已久的賽道正迎來(lái)真正的復(fù)興。

在近兩年的AACR大會(huì)上，多款癌癥疫苗的研究數(shù)據(jù)集中亮相。最亮眼的莫過(guò)于mRNA腫瘤疫苗，mRNA-4157、BNT122等疫苗已進(jìn)入3期臨床；其他類(lèi)型的癌癥疫苗如AV-GBM-1、ELI-002等也在黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甚至難治性胰腺癌等多種實(shí)體瘤中嶄露頭角。

從抗原精準(zhǔn)挖掘到不同技術(shù)路線、聯(lián)合療法的突破，曾被放棄的道路正被重新鋪就。

但這一次，這場(chǎng)復(fù)興，不只為技術(shù)正名，更要回答一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：癌癥疫苗能否成為下一代腫瘤免疫療法的新支柱？

/ 01 /不斷突破治療邊界

十余年沉寂后，多個(gè)癌癥疫苗進(jìn)展不斷，重磅臨床數(shù)據(jù)接連公布。

首先是mRNA疫苗的領(lǐng)跑。自2022年Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強(qiáng)常用于治療癌癥的免疫增強(qiáng)藥物的作用以來(lái)，便得到了人們廣泛的關(guān)注。

2023年AACR年會(huì)上，Moderna與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的個(gè)體化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157，在黑色素瘤2期臨床中，聯(lián)合K藥將患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）顯著延長(zhǎng)，聯(lián)合組和對(duì)照組分別為83.4%和77.1%，18個(gè)月RFS率分別為78.6%和62.2%，且耐受性良好，沒(méi)有新增免疫相關(guān)不良事件。

這表明，mRNA-4157和K藥聯(lián)用在臨床上有顯著改善。當(dāng)時(shí)默沙東的研究實(shí)驗(yàn)室腫瘤學(xué)早期開(kāi)發(fā)高級(jí)副總裁Eric Rubin博士表示，“這是一項(xiàng)了不起的成就，我真的很自豪能參與其中。”

目前，mRNA-4157針對(duì)黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)推進(jìn)至臨床3期，有望成為首款上市的mRNA癌癥疫苗。

BioNTech亦有多個(gè)mRNA腫瘤疫苗項(xiàng)目進(jìn)入臨床2期。進(jìn)展最快的BNT111，最新2期已宣告達(dá)到主要終點(diǎn)，初步結(jié)果顯示：與歷史對(duì)照組相比，BNT111與再生元Libtayo聯(lián)合治療顯著提高了黑色素瘤患者ORR，并且這種提高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而次要終點(diǎn)（緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率等）尚未成熟，需要進(jìn)一步跟蹤。

這場(chǎng)復(fù)興不只屬于mRNA腫瘤疫苗，還涉及多種疫苗類(lèi)型；黑色素瘤之外，多個(gè)癌種治療也正迎來(lái)突破。

以DC疫苗為例，其通過(guò)體外分離樹(shù)突狀細(xì)胞，荷載腫瘤抗原，并進(jìn)行相應(yīng)處理增強(qiáng)其免疫刺激能力，回輸至患者體內(nèi)，通過(guò)激發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)進(jìn)行腫瘤治療。

DCVax-L在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的3期臨床試驗(yàn)中，讓新診斷患者中位總生存期延長(zhǎng)至19.3個(gè)月，復(fù)發(fā)后生存期延長(zhǎng)至13.2個(gè)月。

同為DC疫苗的DOC1021在1期臨床中，使GBM患者的一年生存期達(dá)到88%（傳統(tǒng)治療不足60%），且有受試者存活時(shí)間超兩年。

再比如肽類(lèi)疫苗，這種疫苗基于肽（由氨基酸組成的蛋白質(zhì)），可在淋巴結(jié)中誘導(dǎo)針對(duì)致癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Elicio Therapeutics研發(fā)的ELI-002在胰腺癌治療方面展現(xiàn)出初步潛力。

1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在mKRAS微殘留的胰腺癌和結(jié)直腸癌患者中，ELI-002可持續(xù)誘導(dǎo)CD4+與CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，67%患者出現(xiàn)抗原擴(kuò)散，且高T細(xì)胞應(yīng)答組的無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存均顯著優(yōu)于低應(yīng)答組。

盡管臨床尚在早期，但對(duì)于“癌中之王”胰腺癌來(lái)說(shuō)，出現(xiàn)T細(xì)胞反應(yīng)已經(jīng)是“前進(jìn)了一大步”。除了胰腺癌，ELI-002即用型的特點(diǎn)也支持其在多種表達(dá)KRAS突變的腫瘤類(lèi)型中的廣泛開(kāi)發(fā)。

此外，針對(duì)淋巴瘤等血液腫瘤，也有疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，有望通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控免疫系統(tǒng)改變傳統(tǒng)治療的局限性。

不同技術(shù)路線在多種癌種中“多點(diǎn)開(kāi)花”，標(biāo)志著癌癥疫苗從邊緣重回主流，資本也正以前所未有的速度回流，為其復(fù)興添磚加瓦。

/ 02 /全鏈條的革新進(jìn)步

癌癥疫苗的復(fù)興，不是某一項(xiàng)技術(shù)的單點(diǎn)爆發(fā)，而是一場(chǎng)“從識(shí)別腫瘤到激活免疫”的全鏈條革新。

腫瘤疫苗本質(zhì)上是抗原抗體激活反應(yīng)，所以腫瘤疫苗若想讓免疫系統(tǒng)認(rèn)出并攻擊腫瘤，第一步是精準(zhǔn)找到腫瘤的“身份標(biāo)識(shí)”——抗原。

過(guò)去，抗原識(shí)別的模糊與腫瘤的高度異質(zhì)性，讓免疫系統(tǒng)常常找不到、打不準(zhǔn)。如今，借助新一代測(cè)序與AI算法，研發(fā)人員可以在極短時(shí)間內(nèi)從患者腫瘤的數(shù)百上千個(gè)基因突變中，篩選出最有可能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的新抗原，實(shí)現(xiàn)對(duì)每位患者的個(gè)體化定制。

Moderna的mRNA-4157即基于此實(shí)現(xiàn)個(gè)體化設(shè)計(jì)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其通過(guò)NGS測(cè)序分析找到患者癌細(xì)胞獨(dú)有的基因突變，利用AI算法進(jìn)一步對(duì)腫瘤抗原進(jìn)行排序，結(jié)合突變基因致癌性、親和力等因素計(jì)算免疫原性。

精準(zhǔn)靶點(diǎn)的獲得，為疫苗的有效遞送與免疫激活奠定了基礎(chǔ)。

而對(duì)于突變譜系相似或靶點(diǎn)穩(wěn)定的癌種，又可以通過(guò)“共享抗原”策略，用固定組合的非突變腫瘤抗原覆蓋絕大多數(shù)患者，從而擺脫每例都要重新設(shè)計(jì)的限制。

比如BioNTech的BNT111編碼了NY-ESO-1、MAGE-A3等在90%以上黑色素瘤患者中出現(xiàn)的腫瘤相關(guān)抗原。這樣的設(shè)計(jì)則依賴(lài)于FixVac技術(shù)，該技術(shù)由mRNA編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，也就是排列組合。

BNT111之外，BioNTech開(kāi)發(fā)了針對(duì)頭頸鱗狀細(xì)胞癌的BNT113，及編碼6種不同抗原的BNT116，用于治療非小細(xì)胞肺癌。

精準(zhǔn)鎖定抗原后，如何讓疫苗安全抵達(dá)且穩(wěn)定激活免疫細(xì)胞，成了下一個(gè)關(guān)卡。

過(guò)去，mRNA易被體內(nèi)酶分解、DNA難進(jìn)入細(xì)胞、多肽激活免疫的能力弱，即使是已獲批的DC腫瘤疫苗Provenge也面臨時(shí)效性問(wèn)題。

針對(duì)這一點(diǎn)，新冠疫苗驗(yàn)證的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)，很大程度上推動(dòng)了mRNA腫瘤疫苗的進(jìn)步，而最新的研究顯示，LNP包裹已經(jīng)成功應(yīng)用在DNA疫苗中。

LNP突破了載體技術(shù)瓶頸，目前，全球仍在進(jìn)行著遞送系統(tǒng)的革新研發(fā)。

在輔助工具中，佐劑的應(yīng)用，進(jìn)一步放大了免疫反應(yīng)的效力。Elicio的ELI-002給多肽疫苗加了AMP-CpG佐劑，像導(dǎo)航一樣把疫苗引向淋巴結(jié)，激活T細(xì)胞的效率翻了數(shù)倍。

不僅如此，高容量質(zhì)粒、多抗原載荷等設(shè)計(jì)，讓復(fù)雜腫瘤的多重靶點(diǎn)得以一次性覆蓋，大幅提高了免疫反應(yīng)的廣度與強(qiáng)度。以DNA疫苗GNOS-PV02為例，其借助高容量質(zhì)粒一次可靶向個(gè)體化篩選后的80種抗原。對(duì)大多數(shù)的肝癌患者來(lái)說(shuō)，這樣的數(shù)量足夠覆蓋全部新抗原。

技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈不斷進(jìn)步的同時(shí)，臨床研發(fā)策略的升級(jí)，也為癌癥疫苗的復(fù)興提供了極大助力。

即使疫苗精準(zhǔn)、高效，但面對(duì)“狡猾”的腫瘤，尤其是那些會(huì)營(yíng)造免疫抑制微環(huán)境的“冷腫瘤”，單一療法仍顯乏力。于是，聯(lián)合策略成了破局關(guān)鍵。

放化療能夠釋放更多的腫瘤抗原，讓疫苗實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)可打。如ELI-002聯(lián)合化療后，胰腺癌患者67%出現(xiàn)抗原擴(kuò)散，讓后續(xù)的療效再上一個(gè)臺(tái)階。

而在另一種聯(lián)合策略中中，疫苗則充當(dāng)先頭部隊(duì)，負(fù)責(zé)激活免疫細(xì)胞，PD-1解除腫瘤的免疫剎車(chē)，典型如前文提到的mRNA-4157與K藥的聯(lián)用。

從精準(zhǔn)識(shí)別抗原，到高效遞送激活，再到智能加速與協(xié)同作戰(zhàn)，這一系列技術(shù)的環(huán)環(huán)相扣，讓癌癥疫苗實(shí)現(xiàn)了臨床的突破，這正是驅(qū)動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域復(fù)興的底層邏輯。

/ 03 /如何把握未來(lái)

癌癥疫苗當(dāng)前的發(fā)展無(wú)疑讓人欣喜，但要真正成為腫瘤治療的主流手段，仍需跨越三大關(guān)卡。

首先是療效的確定性驗(yàn)證。

盡管重磅進(jìn)展不斷，但癌癥疫苗作為前沿技術(shù)，仍必須面對(duì)九死一生的客觀規(guī)律。

就在8月11日，IO Biotech公布其多肽癌癥疫苗Cylembio聯(lián)合PD-1治療黑色素瘤的3期臨床失敗，聯(lián)合療法雖有臨床獲益，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

作為一種免疫調(diào)節(jié)型疫苗，Cylembio基于T-win技術(shù)平臺(tái)研發(fā)而來(lái)，目的是激活反調(diào)控T細(xì)胞，對(duì)腫瘤部位的調(diào)控細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）作出反應(yīng)，調(diào)節(jié)微環(huán)境并誘發(fā)局部炎癥。

此前，IO Biotech對(duì)該疫苗寄予厚望，認(rèn)為有望為黑色素瘤的治療帶來(lái)顛覆性改變，但臨床未能達(dá)到主要重點(diǎn)。

不過(guò)，IO Biotech仍計(jì)劃與FDA溝通后續(xù)上市事宜，因?yàn)槠鋸囊粋�(gè)亞組結(jié)果中看到了希望：對(duì)371名先前未接受過(guò)抗PD-1治療的患者的PFS進(jìn)行事后分析，這些患者的標(biāo)稱(chēng)p值為0.037。

這樣的亞組數(shù)據(jù)能否為IO Biotech帶來(lái)幸運(yùn)尚不可知，但已經(jīng)明確的是，即使是如黑色素瘤這類(lèi)“熱腫瘤”，個(gè)體間免疫原性差異仍可能影響整體療效信號(hào)。

這樣的問(wèn)題會(huì)在免疫原性較弱的冷腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌上進(jìn)一步放大。

慶幸的是，面對(duì)解決“冷腫瘤”免疫原性低、難以激活免疫反應(yīng)的核心問(wèn)題，測(cè)序+AI的個(gè)體化治療或許能提供更精準(zhǔn)的疫苗策略。

這一策略已在紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心聯(lián)合BioNTech、Genentech的胰腺癌1期臨床中得到驗(yàn)證，經(jīng)過(guò)篩選得到個(gè)體化mRNA新抗原疫苗聯(lián)合手術(shù)、PD-L1抗體及化療，可誘導(dǎo)壽命長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的CD8+ T細(xì)胞。

不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)功能性的CD8+ T細(xì)胞能夠顯著延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期，隨訪近3年仍保持高頻效應(yīng)功能，顯示其有望延緩甚至阻止腫瘤復(fù)發(fā)。

其次是商業(yè)化落地及普及。

個(gè)體化疫苗成本高、制備復(fù)雜，需依賴(lài)AI+自動(dòng)化持續(xù)降本；而肽類(lèi)疫苗等雖有即用型優(yōu)勢(shì)，給藥負(fù)擔(dān)小于需要為每位患者定制的mRNA疫苗，但考慮到mRNA疫苗的適應(yīng)性和高效性，肽類(lèi)疫苗不太可能完全取代其潛力。

除此之外，通用型疫苗也正在成為新的研發(fā)趨勢(shì)。7月，佛羅里達(dá)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Biomedical Engineering》發(fā)表的一項(xiàng)動(dòng)物研究成果，引發(fā)了全球關(guān)注。

他們?cè)O(shè)計(jì)出一種基于mRNA平臺(tái)、并非靶向特定腫瘤抗原，而是激活全身免疫反應(yīng)的“通用癌癥疫苗”。在多種小鼠癌癥模型中，該疫苗不僅提高了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，甚至在部分試驗(yàn)中單藥即可清除實(shí)體瘤。

這意味著，其有可能打破傳統(tǒng)癌癥疫苗找靶點(diǎn)的路徑，轉(zhuǎn)而通過(guò)誘導(dǎo)病毒樣免疫狀態(tài)，使身體自發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫攻擊。

只不過(guò)，相比個(gè)性化疫苗，后者仍需在臨床中證明其戰(zhàn)斗力。最核心的問(wèn)題在于非特異性激活是否足夠安全與持久？

畢竟，廣譜激活本身就可能引發(fā)系統(tǒng)性炎癥或自身免疫風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)癌癥的復(fù)雜異質(zhì)性可能削弱通用策略的廣泛性。

最后是預(yù)防性延伸。

從定位來(lái)看，治療性疫苗仍是現(xiàn)階段的主戰(zhàn)場(chǎng)，但其向預(yù)防性領(lǐng)域延伸的趨勢(shì)已逐漸顯現(xiàn)。

現(xiàn)有的預(yù)防腫瘤疫苗，如HPV、HBV都是病毒載體疫苗或如T-VEC這類(lèi)溶瘤病毒疫苗。在更廣泛的腫瘤防治中，問(wèn)題變得復(fù)雜。一方面，腫瘤高度異質(zhì)性要求高度個(gè)性化策略，另一方面，安全性和有效性必須通過(guò)大規(guī)模臨床驗(yàn)證，如何在預(yù)防性場(chǎng)景下平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益，更是一個(gè)敏感且關(guān)鍵的議題。

就在不久前，美國(guó)衛(wèi)生部宣布叫停22項(xiàng)mRNA研發(fā)項(xiàng)目，并指出公眾對(duì)其安全性提出質(zhì)疑，這預(yù)示著mRNA疫苗可能前路坎坷。

總體而言，癌癥疫苗的復(fù)興為腫瘤免疫治療開(kāi)辟了新路徑，曾經(jīng)的“終極武器”終于有望兌現(xiàn)承諾。

盡管這條路依然艱難，但值得慶幸的是，科學(xué)不會(huì)停止前進(jìn)。

       原文標(biāo)題 : 腫瘤疫苗的復(fù)興