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前言

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子鏈接而成,兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC由三個(gè)主要部分組成:負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的抗體,負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物有效載荷,以及連接抗體和有效載荷的連接子。

ADC對(duì)抗原的識(shí)別導(dǎo)致ADC通過內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),通過溶酶體降解后,有效載荷以生物活性形式釋放并發(fā)揮作用,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。細(xì)胞內(nèi)有效載荷的數(shù)量由每個(gè)細(xì)胞表面抗原的數(shù)量、每個(gè)ADC的藥物有效載荷分子的數(shù)量(也稱為藥物抗體比率,DAR)以及抗原返回細(xì)胞表面所需的時(shí)間決定。有效載荷可能在癌細(xì)胞死亡和降解后逃逸,也可能從胞漿中透膜而出。這種釋放的后果可能是有益的(也稱為旁觀者效應(yīng)),也可能是有害的,導(dǎo)致全身毒性。

第一個(gè)ADC(Mylotarg)于2000年獲得批準(zhǔn),自2019年以來,獲準(zhǔn)的ADC數(shù)量翻了一番多,2019-2020年共有5個(gè)ADC獲得批準(zhǔn),ADC領(lǐng)域持續(xù)火熱。

ADC中有幾個(gè)變化的部分,成功顯然沒有通用的公式。因此,如何選擇合適的抗體、抗體的內(nèi)吞機(jī)制如何、在何處以及如何將連接子連接到抗體、每個(gè)抗體連接多少藥物分子、如何連接連接子和藥物有效載荷、最佳藥物有效載荷是什么樣的?這些問題需要我們深刻理解ADC各個(gè)組分的生物學(xué)和化學(xué)特性,才能獲得滿意的答案。

有效載荷

1． 微管破壞藥物

金盞花素

Auristatins是ADC中使用的重要有效載荷,最著名的家族成員MMAE存在于兩種上市藥物Adcetris和Polivy中。目前,超過10種以金盞花素(如MMAE)或一甲基金盞花素F(MMAF)為有效載荷的ADC正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

上圖描述了auristatine及其常用的連接位點(diǎn)。金盞花素的構(gòu)效關(guān)系(SAR)已被廣泛研究,主要集中在末端亞單位:P1(N-末端)和P5(C-末端),最常見的方法是在P1上引入氨基甲酸酯功能。

2015年,西雅圖遺傳學(xué)的研究人員將ADC有效載荷的范圍擴(kuò)大到包括叔胺,特別是N-二甲基auristatine,首次通過銨鍵將藥物與單克隆抗體結(jié)合。所得ADCs在生理?xiàng)l件下穩(wěn)定,體內(nèi)外活性高,免疫特異性強(qiáng)。這些結(jié)果擴(kuò)大了ADC可用于靶向給藥的藥物種類。

最近,Agensys公司通過調(diào)節(jié)中心亞基P2-P3-P4,將疊氮化物基團(tuán)引入P2和P4亞基,在與蛋白酶可裂解的連接子偶聯(lián)后,產(chǎn)生了在體外和體內(nèi)效力提高的親水性衍生物,這為連接子的連接提供了新途徑。

一般來說,在同時(shí)含有胺和醇反應(yīng)的auristatin中,首選的連接點(diǎn)是胺通過氨基甲酸酯鍵偶聯(lián)。西雅圖遺傳學(xué)開發(fā)了一種新的策略,將含醇的有效載荷與亞甲基烷氧基氨基甲酸酯(MAC)偶聯(lián)。為了穩(wěn)定MAC鍵,堿性基團(tuán)和吸電子基團(tuán)都靠近氨基鍵,結(jié)果表明,該偶聯(lián)物在生理?xiàng)l件下是穩(wěn)定的,具有很高的效價(jià),并且在體內(nèi)外都具有免疫特異性。

此外,烏普薩拉大學(xué)的研究人員還開發(fā)了AZASTATIN,作為一類新的強(qiáng)有力的auristatin衍生物,包含一個(gè)中心胺側(cè)鏈的抗體結(jié)合位點(diǎn)。他們的研究結(jié)果證實(shí),這些auristatin衍生物是一類新的細(xì)胞毒性有效載荷,適合ADC開發(fā)。

美登素衍生物(DM2,DM4)

美坦辛是一種非常有效的微管組裝抑制劑,可誘導(dǎo)細(xì)胞的有絲分裂停止。但是這種結(jié)構(gòu)很難共軛,因?yàn)樗鼪]有反應(yīng)性官能團(tuán),為了克服這個(gè)問題,一系列含有SMe基團(tuán)的非常有效的衍生物被創(chuàng)造出來。這一類分子的第一個(gè)例子是DM1和DM4,它們帶有甲硫丙�；�而不是天然N-乙�；�。

從有效載荷DM1和DM4中,通過使用二硫鍵與連接子偶聯(lián)。穩(wěn)定的二硫鍵連接子在血液循環(huán)中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性,同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)保持有效的分裂。

此外,幾種基于maytansine的ADC利用相同的二級(jí)羥基作為附著點(diǎn),并在大多數(shù)情況下攜帶轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶生物結(jié)合的連接子。例如,一種基于Daratumumab的ADC被證明能向CD38過度表達(dá)的癌細(xì)胞特異性地傳遞DM4。最近ImmunoGen開發(fā)了一種新型的ADC,它包含一種含硫的maytansinoid,通過一種高度穩(wěn)定的三肽連接體連接到抗體上,附著點(diǎn)與上述羥基相同。與先前的美登素ADC相比,增加連接物中亞甲基單元的數(shù)量增加了旁觀者殺傷活性,并提高了小鼠體內(nèi)的療效。在類似的方法中,保持核心大環(huán)不變,Regeneron和Abzena的研究人員研究了N-甲基丙氨酸氮取代的影響,也改變了大環(huán)上側(cè)鏈的長(zhǎng)度,以及通過伯胺和仲胺連接的連接子。

微管溶素

Tubulysins是微管聚合的有效抑制劑,可導(dǎo)致分裂細(xì)胞的細(xì)胞骨架迅速解體,并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。它們是一個(gè)天然存在的四肽家族,含有Mep、Ile、Tuv和Tut,R3=OH或Tup,R3=H。

利用Tubulysins作為ADC有效載荷,其廣泛的附著點(diǎn)已被充分開發(fā)。這種結(jié)構(gòu)中一個(gè)明顯的附著點(diǎn)是Tut或Tup模塊的羧酸,如Endocyte的EC1428,其中羧酸通過酰肼部分連接到連接子。Oncomatryx公司也采用了同樣的方法,以同樣的方式安裝了可切割的PABAValCit馬來酰亞胺連接子。

阿斯利康、百時(shí)美施貴寶和輝瑞使用的另一種方法依賴于Tup或Tut中苯環(huán)的衍生化。

連接子與Mep基團(tuán)的連接也得到了廣泛的研究。Ingenica研究人員報(bào)告說,去甲基Mep類似物保留了強(qiáng)大的細(xì)胞毒性活性,可被視為有價(jià)值的有效載荷,允許在仲胺上引入不可切割的馬來酰亞胺己基連接子。

Oncomatryx的研究表明,當(dāng)Mep被另一個(gè)擁有仲胺的基序取代時(shí),通過氨基甲酸酯鍵引入可切割的連接體是產(chǎn)生ADC的有效途徑。特別有趣的是,基因泰克關(guān)于通過季銨基團(tuán)將連接子連接到含叔胺的有效載荷上。在有效載荷上引入mc-Val-Cit-PABA連接子導(dǎo)致更多親水性結(jié)合物并改善了血液中的穩(wěn)定性。西雅圖遺傳學(xué)也采用了同樣的方法,通過過度表達(dá)葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸連接子也可以改善親水性和選擇性的細(xì)胞內(nèi)切割通過癌細(xì)胞中過表達(dá)的β-葡萄糖醛酸酶。

隱粘菌素

隱粘菌素(Cryptomycins,CR)是一個(gè)具有抗腫瘤活性的六元大環(huán)二肽家族。已有的臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,在達(dá)到治療效果所需的劑量下,其毒性水平是不可接受的。

幾個(gè)小組嘗試將CR用于ADC,但是由于在CR中缺少偶聯(lián)位點(diǎn),目前,有兩種不同的方法通過引入其它基團(tuán),使得能夠連接ADC的連接子。一種是由基因泰克的研究人員將苯轉(zhuǎn)化為芐胺以產(chǎn)生有效的有效載荷,這種有效載荷適合通過氨基甲酸酯鍵連接。在第二種方法中,四川大學(xué)的研究人員利用了隱霉素-52的前藥形式(CR55),它可以在生理?xiàng)l件下重新環(huán)化為CR52。

抗有絲分裂EG5抑制劑

紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白(KSP,也稱為Eg5或KIF11)是一種ATP依賴性運(yùn)動(dòng)蛋白,參與細(xì)胞周期中心體的分離。因此,用KSP抑制劑(KSPis)阻斷有絲分裂中的這一重要事件可產(chǎn)生抗腫瘤效力。

拜耳發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的吡咯亞類的KSPis,他們研究了該分子不同位置與保持對(duì)KSP強(qiáng)親和力的連接子的連接兼容性。

同樣,諾華的研究人員使用含咪唑的KSP抑制劑作為Eg5 ADC。利用伯醇或仲酰胺部分,他們安裝了帶有馬來酰亞胺端基的不可裂解連接子。當(dāng)與靶向HER2和c-KIT的抗體偶聯(lián)時(shí),得到的ADC顯示出優(yōu)于Kadcyla的體內(nèi)療效。

2． DNA損傷藥物

吡咯苯并氮卓類和吲哚氯苯并氮卓類

吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮雜卓(PBD)是一類具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。它們的作用方式是在DNA的小凹槽中進(jìn)行選擇性烷基化,其中鳥嘌呤的N2與PBD上的親電N10/C11亞胺形成共價(jià)鍵。

西雅圖遺傳學(xué)使用SGD1882的苯胺作為附著點(diǎn),模仿可切割連接子中常用的PAB單元,釋放自由的PBD有效載荷。StemCentrx與Spirogen合作,利用PBD的N-10位置連接一個(gè)氨基甲酸酯的連接子。同樣的氨基甲酸酯鍵也被Immunogen用于結(jié)構(gòu)相似的吲哚氯苯偶氮卓二聚體(IBD)有效載荷。他們還報(bào)道了同一類IBD的不同方法,其中一個(gè)取代的苯環(huán)被用作兩個(gè)IBD單體的C8/C8'位置之間的連接物。

以類似的方法,Spirogen和Genentech設(shè)計(jì)了一種碘苯連接的PBD,允許在過渡金屬催化反應(yīng)中引入不同的連接子。通過使用Sonogashira偶聯(lián)、Buchwald–Hartwig偶聯(lián)或疊氮化物-炔烴點(diǎn)擊反應(yīng),分別獲得炔烴、哌嗪或三唑連接的連接子有效載荷共軛物。

杜卡霉素

杜卡霉素是一種強(qiáng)大的細(xì)胞毒性物質(zhì),通過其高活性的環(huán)丙烷環(huán)與DNA的小凹槽結(jié)合,并在N3位置烷基化腺嘌呤。非環(huán)化的,鹵甲基形式的杜卡霉素細(xì)胞毒性活性顯著降低。由于分子中苯酚基團(tuán)可作為內(nèi)消旋體激活劑,從而形成親電環(huán)丙烷,因此杜卡霉素ADC開發(fā)中的連接策略集中于酚官能團(tuán)的連接子連接。

在Synthon開發(fā)的SYD985中,苯酚基團(tuán)是通過雙氨基甲酸酯連接連接子與Mc-val-cit-PABC有效載荷的位置。組織蛋白酶B裂解后,游離苯酚促進(jìn)分子內(nèi)重排成親電環(huán)丙基形式。Medarex采用了一種不同的方法,通過分子非烷基化部分的芳香胺連接連接子,并用N-甲基哌嗪氨基甲酸酯部分掩蔽苯酚前藥。在體內(nèi),苯酚將被釋放,隨后活性環(huán)丙烷將在羧酸酯酶的作用下形成。

喜樹堿

喜樹堿(CPT)及其衍生物是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的經(jīng)典例子。它們穩(wěn)定了拓?fù)洚悩?gòu)酶誘導(dǎo)的DNA單鏈斷裂,當(dāng)三元DNA-TOP1-抑制劑復(fù)合物遇到復(fù)制叉時(shí),DNA發(fā)生雙鏈斷裂。天然喜樹堿是一種五環(huán)結(jié)構(gòu),其極低的溶解性阻止了其作為癌癥治療藥物的廣泛應(yīng)用。其水溶性前藥伊立替康獲得了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的上市許可。SN-38是伊立新坦的活性代謝物,通過人體肝臟羧酸酯酶的作用在體內(nèi)生成,其可通過打開內(nèi)酯環(huán)而失活。

Immunomedics建立了兩種不同的策略,通過其羥基部分結(jié)合SN-38。在一個(gè)例子中,連接子通過反應(yīng)性更強(qiáng)的C-10苯酚基團(tuán)連接,從而產(chǎn)生穩(wěn)定的氨基甲酸酯鍵,而在另一個(gè)例子中,通過C-20羥基,同時(shí)穩(wěn)定內(nèi)酯形式,而C-20羥基對(duì)體內(nèi)效力至關(guān)重要。

另一種適合ADC的非常有效的藥物是依沙替康(DDX-8951f)。這種喜樹堿類似物在其環(huán)己烷環(huán)上具有胺取代基,橋接7和9位。依沙替康的氨基有助于其水溶性,而環(huán)己烷環(huán)賦予的剛性被認(rèn)為有利于活性內(nèi)酯形式與非活性水解羥基酸的平衡。氨基羥基乙�；�生成DXd(1),而4-氨基丁酰化生成DXd(2),這兩種化合物都保留了依沙替康的生物活性。

懸垂的羥基和氨基是明顯的附著點(diǎn),可使用酶可切割的Gly-Gly-Phe-Gly四肽連接子連接有效載荷。與抗HER2抗體偶聯(lián)產(chǎn)生的ADC在臨床環(huán)境中顯示出對(duì)抗HER2表達(dá)癌癥的巨大潛力。

DXd的環(huán)己胺環(huán)雖然被認(rèn)為穩(wěn)定了生物活性內(nèi)酯形式,但它攜帶了一個(gè)手性中心,使合成工作和SAR研究復(fù)雜化。為了克服這一困難,Immunogen的研究人員研究了一組新的喜樹堿類似物,這些類似物能夠與單抗偶聯(lián)。并且在這里,這個(gè)環(huán)被打開,額外的手性中心被消除。從一種常見的中間產(chǎn)物開始,研究人員嘗試了三種類型的結(jié)構(gòu),并隨后使用不同的聚苯胺連接子連接有效載荷。當(dāng)與抗人表皮生長(zhǎng)因子受體(HuEGFR)的抗體偶聯(lián)時(shí),產(chǎn)生的ADC對(duì)EGFR陽性的HSC-2腫瘤異種移植模型有效。

卡奇霉素

卡奇霉素是一類被廣泛研究的烯二炔類抗生素,其結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制特別有趣和復(fù)雜,使其成為ADC有效載荷領(lǐng)域的一類抗生素。在ADC中連接calicheamicin的策略以市場(chǎng)上的adc Mylotarg為例,還有Besponsa。

有效載荷的釋放分兩步進(jìn)行:在酸性細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中對(duì)腙進(jìn)行敏感的裂解,然后通過細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽還原二硫鍵。釋放的硫醇發(fā)生分子內(nèi)1,4-加成的烯酮觸發(fā)伯格曼環(huán)化反應(yīng),產(chǎn)生一個(gè)二自由基。這種活性中間體能夠從脫氧核糖骨架中提取氫原子,產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

最近,從不列顛哥倫比亞地衣中發(fā)現(xiàn)的鏈霉菌中分離出一種新的烯二炔類天然產(chǎn)物,稱為uncialamycin。這種結(jié)構(gòu)通過全合成得到證實(shí),從那時(shí)起,一些高效的合成類似物被制備成ADC的潛在有效載荷。

BMS的研究人員表明,由于在各種肽偶聯(lián)條件下反應(yīng)活性較低,因此,Uncialamycin的仲胺不是一個(gè)合適的連接點(diǎn)。研究人員合成了一種類似物,其中一個(gè)氨基直接引入到芳香環(huán)上,但這種苯胺的反應(yīng)性也太弱,不能作為連接子引入的基團(tuán)。另一方面,使用氨基乙基延伸物安裝脂肪族胺,為連接子提供了合適的連接點(diǎn)。

從后一個(gè)有效載荷中,他們使用蛋白酶可切割的二肽和不可切割的連接子制備前體。CD70-ADC具有可切割連接體,對(duì)腎癌細(xì)胞株具有高度特異性的細(xì)胞毒活性,而相應(yīng)的不可切割A(yù)DC在同一細(xì)胞株上不具有活性。

最近,為了繼續(xù)這項(xiàng)工作,BMS的研究人員在設(shè)計(jì)的、高效的、化學(xué)穩(wěn)定的uncialamycin類似物中使用苯酚基作為附著點(diǎn)。使用新開發(fā)的苯酚烷基化,在有效載荷的苯酚基團(tuán)上添加了一個(gè)經(jīng)典的可裂解連接子。將產(chǎn)生的有效載荷與抗體偶聯(lián),其在體外和體內(nèi)均顯示抗原特異性抗腫瘤活性。

3． 創(chuàng)新藥物

凋亡誘導(dǎo)劑(Bcl-xL抑制劑)

抗凋亡Bcl-2家族成員(包括Bcl-xL)的過度表達(dá)是癌細(xì)胞獲得凋亡抵抗的機(jī)制之一。能夠阻斷Bcl-xL上BH3結(jié)合域的藥物可以觸發(fā)癌細(xì)胞凋亡。2017年,AbbVie首次以ADC的形式展示了BcL-xL抑制劑的有效載荷,其靶向表達(dá)EGFR的特定細(xì)胞或組織。有趣的是,研究人員在有效載荷上使用了三個(gè)不同的連接點(diǎn)來連接可切割的連接子。氨基烷基延伸的核心修飾用于在需要時(shí)建立合適的連接位點(diǎn)。

泰蘭司他丁及其類似物

靶向剪接體是一種參與mRNA加工的大型核糖核蛋白復(fù)合物,為靶向癌癥治療提供了一種有希望的治療選擇。有幾種天然產(chǎn)物能夠通過與不同的剪接體亞單位結(jié)合來抑制RNA剪接。最具代表性的是thailanstatin A,它可以與剪接體的SF3b亞單位結(jié)合,從而阻止RNA剪接。

Thailanstatin A缺乏一個(gè)適合連接連接子的基團(tuán)。為了解決這個(gè)問題,將羧酸與乙二胺偶聯(lián)以引入含有胺的間隔基,該間隔基通常用于連接子的安裝。

將這種天然產(chǎn)物用于ADC的另一個(gè)困難是存在多種反應(yīng)性功能。例如,中心核中的二烯可以通過Diels–Alder反應(yīng)與用于生物結(jié)合的馬來酰亞胺部分反應(yīng)。這個(gè)問題是通過使用另一個(gè)共軛部分,鹵代乙酰胺來解決的。結(jié)合這兩種修飾并包含可切割連接子的ADC首次在專利文獻(xiàn)中報(bào)道,并且聲稱它們?cè)趲讉�(gè)表達(dá)HER2的細(xì)胞系中具有適度的活性。

最近,輝瑞報(bào)告說,羧酸直接與抗體的有效表面賴氨酸(無連接子偶聯(lián))結(jié)合導(dǎo)致迄今為止最有效的Thailanstatin ADC。這些賴氨酸偶聯(lián)物的活性與藥物負(fù)載有關(guān),而其他有效載荷類通常沒有觀察到這種特性。ADCs在胃癌異種移植模型中顯示出良好的作用。

鵝膏毒素

在ADC技術(shù)領(lǐng)域,使用類似amatoxins的轉(zhuǎn)錄抑制劑是一種相對(duì)較新的方法。九種天然存在的amatoxin衍生物具有相同的骨架結(jié)構(gòu),一個(gè)由八個(gè)L-構(gòu)型氨基酸組成的大環(huán),通過亞砜部分連接在色氨酸和半胱氨酸殘基之間。amatoxins的三個(gè)側(cè)鏈?zhǔn)橇u基化的,OH基團(tuán)具有良好的水溶性并與目標(biāo)分子結(jié)合。兩種肽,α-鵝膏糖蛋白和β-鵝膏毒素,占所有毒素的90%。

在amatoxins上共使用過三個(gè)附著點(diǎn)產(chǎn)生ADC。第一次嘗試是將β-鵝膏毒素的羧基偶聯(lián)到IgG上賴氨酸的氨基,這種連接具有良好的血漿穩(wěn)定性和高細(xì)胞毒性,但這種生物偶聯(lián)的產(chǎn)率很低。二氫異亮氨酸的羥基也被認(rèn)為是一個(gè)連接點(diǎn),引入谷胱甘肽作為連接子,然后通過賴氨酸結(jié)合,可獲得體外細(xì)胞毒性和體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)異的ADC,但不幸的是,由于血清羧酸酯酶裂解連接子,導(dǎo)致其循環(huán)穩(wěn)定性差。第三種方法,附著于色氨酸的6-羥基代表了目前的標(biāo)準(zhǔn)程序,苯酚與各種連接子的醚化導(dǎo)致了高度穩(wěn)定和有效的ADC。由于鵝膏毒素其它氨基酸要么不具化學(xué)活性,要么是與RNA聚合酶II結(jié)合的關(guān)鍵,因此不能將其它的鵝膏毒素氨基酸(即羥脯氨酸、甘氨酸、異亮氨酸和半胱氨酸)用于偶聯(lián)。

基于amanitin的代表性的ADC為HDP-101。有效載荷本身是一種合成的金剛烷醇衍生物,優(yōu)化了穩(wěn)定性。與天然天麻素相比,兩個(gè)差異是色氨酸中沒有6′-OH,硫醚鏈取代亞砜。通過天冬氨酸側(cè)鏈上酰胺的形成,引入組織蛋白酶B-裂解連接子。

最近,Park及其合作者為含苯酚的有效載荷設(shè)計(jì)了一種新的連接基序(OHPAS)。它是一種二芳基硫酸鹽,一個(gè)芳基部分來自有效載荷,另一個(gè)來自連接基序的潛在苯酚基團(tuán)。將該技術(shù)應(yīng)用于曲妥珠單抗ADC中的a-鵝膏毒素,在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出強(qiáng)大的細(xì)胞毒性。

煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)是一種負(fù)責(zé)將煙酰胺轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸的酶,其抑制劑在各種臨床前和臨床研究中顯示出有效性,但其臨床應(yīng)用受到靶向毒性和劑量限制性毒性的限制,如血小板減少和胃腸道不良反應(yīng)。

諾華公司的研究人員在NAMPT抑制劑有效載荷中的苯環(huán)對(duì)位中引入哌嗪部分,確定了合適的連接子附著點(diǎn)。這種分子在c-Kit和HER2表達(dá)細(xì)胞系上表現(xiàn)出納摩爾水平的效力,并且耐受性良好,在體內(nèi)表現(xiàn)出靶向依賴性。

卡馬霉素

從庫拉索菌中分離得到兩種新的蛋白酶抑制劑,卡馬霉素A和卡馬霉素B。兩者都具有亮氨酸衍生的α,β-環(huán)氧酮彈頭直接連接到甲硫氨酸亞砜或甲硫氨酸砜。他們被發(fā)現(xiàn)能抑制釀酒酵母20S蛋白酶β5亞單位活性(糜蛋白酶樣活性)。此外,它們對(duì)肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞株具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

然而,由于它們的高效價(jià),它們的選擇性較差,經(jīng)常表現(xiàn)出毒副作用。因此,劇毒的卡馬霉素衍生物適合作為ADC的彈頭,可以保持所需的效力,并獲得更好的耐受性。所設(shè)計(jì)的類似物均在P2位置并入砜甲硫氨酸衍生物(如卡馬霉素B),而不是卡馬霉素A中的亞砜甲硫氨酸,因?yàn)檫@消除了亞砜基立體異構(gòu)體混合物產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。

第一代類似物在P4末端含有胺基,不幸的是,這個(gè)附著點(diǎn)并不合適,因?yàn)橛行лd荷顯示細(xì)胞毒性活性降低。第二代卡馬霉素類似物在P2側(cè)鏈上含有一個(gè)胺基,當(dāng)短乙基氨基鏈延伸磺�；鶗r(shí),效果最好。在第三代類似物中,芳基連接砜和胺,因此降低了它的堿性。第二代和第三代有效載荷都顯示出強(qiáng)大的體外活性,并用可切割或不可切割的連接子連接。不幸的是,沒有一種ADC對(duì)受試癌細(xì)胞系表現(xiàn)出比曲妥珠單抗更高的細(xì)胞殺傷能力。