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前言

免疫系統(tǒng)與腫瘤之間的關(guān)系是目前癌癥領(lǐng)域研究最多的課題之一。以前，人們認(rèn)為癌癥僅腫瘤本身的作用；然而，現(xiàn)在我們知道它需要不同細(xì)胞和細(xì)胞因子的支持，即腫瘤微環(huán)境（TME）。在構(gòu)成TME的成分中，負(fù)責(zé)支持腫瘤的免疫細(xì)胞，在這種腫瘤環(huán)境中起著關(guān)鍵作用。雖然在正常情況下，免疫細(xì)胞可以在癌癥免疫監(jiān)測(cè)過程中識(shí)別和摧毀新生的腫瘤細(xì)胞，但在癌癥免疫編輯過程中，它們可能會(huì)受到腫瘤存在的不同因素的影響。免疫細(xì)胞可以充當(dāng)監(jiān)護(hù)人（抗腫瘤免疫）或腫瘤的旁觀者或支持者（促腫瘤免疫），這一事實(shí)使它們成為TME中的一把“雙刃劍”。

腫瘤微環(huán)境

長(zhǎng)期以來，幾乎所有的研究都只專注于單個(gè)腫瘤細(xì)胞，人們認(rèn)為腫瘤是由增殖的癌細(xì)胞組成的組織腫塊；然而，在19世紀(jì)，Stephen Paget通過種子和土壤理論對(duì)TME的描述證實(shí)了腫瘤包含各種非癌細(xì)胞。在過去25年中，腫瘤作為一個(gè)復(fù)雜的器官進(jìn)行了研究，表明整個(gè)腫瘤成分（腫瘤細(xì)胞）本身不是惡性的，但它們需要腫瘤基質(zhì)（非腫瘤細(xì)胞）的作用來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，包括持續(xù)的炎癥。事實(shí)上，在其初始階段，腫瘤細(xì)胞能夠指導(dǎo)TME形成血管，以招募營(yíng)養(yǎng)因子、細(xì)胞衍生囊泡和免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)許多癌癥特征的發(fā)展。

構(gòu)成TME和腫瘤細(xì)胞的腫瘤基質(zhì)包括基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、成纖維細(xì)胞、各種癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、血管生血管細(xì)胞（AVC）、內(nèi)皮細(xì)胞、支持粘液細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌、上皮細(xì)胞、，脂肪細(xì)胞和浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞（IIC）。此外，TME還含有細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和抗體。

TME如何影響腫瘤發(fā)生、癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的研究越來越多。目前，已有的研究表明，腫瘤可以改變其微環(huán)境，而微環(huán)境可以影響腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。TME在調(diào)節(jié)癌癥患者的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境通常會(huì)產(chǎn)生大量免疫調(diào)節(jié)分子，這些分子會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞的功能產(chǎn)生負(fù)面（抑制因子）或正面（激活因子）影響。因此，TME能夠根據(jù)TME的組成將免疫反應(yīng)從腫瘤破壞性模式轉(zhuǎn)換為腫瘤促進(jìn)模式。其中，TME中的免疫細(xì)胞、可溶性介質(zhì)（細(xì)胞因子、趨化因子、血管生成因子、淋巴管生成因子和生長(zhǎng)因子）和細(xì)胞受體在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

TME中免疫細(xì)胞的雙重作用

免疫細(xì)胞包括不同的細(xì)胞群：白細(xì)胞分為粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞），還有紅細(xì)胞、血小板、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和固有淋巴細(xì)胞（ILC）。所有這些細(xì)胞都來源于骨髓中的造血干細(xì)胞（HSC）。                      

在涉及的因素中，腫瘤源性細(xì)胞因子、趨化因子甚至代謝條件（pH、氧氣水平和營(yíng)養(yǎng)素）都可以影響TME中的免疫細(xì)胞功能。根據(jù)TME的不同，免疫細(xì)胞將相應(yīng)地分泌不同的因子，從而確定其抗腫瘤或促腫瘤作用。

粒細(xì)胞

多項(xiàng)研究表明，TME中的腫瘤相關(guān)中心粒細(xì)胞（TAN）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、外滲和遷移。TAN可釋放顆粒成分，如彈性蛋白酶，以促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲。TAN還通過分泌IL－1β和MPPs促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向轉(zhuǎn)移前龕的外滲，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散。除了促腫瘤作用外，TAN還通過產(chǎn)生ROS和TRAIL來介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

具有抗腫瘤作用的中性粒細(xì)胞被稱為“N1”TAN，而具有促腫瘤作用的中性粒細(xì)胞被稱為“N2”TAN。研究表明，TME通過分泌各種細(xì)胞因子影響N1和N2亞群的平衡，例如，TGF－β、IL－6、G－CSF和IL－35可誘導(dǎo)TAN的促腫瘤極化，IFN－β和IL－12可誘導(dǎo)TAN的抗腫瘤極化。研究還表明，TAN與TME中的淋巴細(xì)胞相互作用并調(diào)節(jié)其功能。在4T1荷瘤小鼠中，N2 TAN抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。N2 TAN還通過分泌CCL17將Treg招募到TME中，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。相反，N1 TAN產(chǎn)生趨化因子，如CCL3、CXCL9、CXCL10，將CD8＋T細(xì)胞招募到TME中，并分泌細(xì)胞因子（如IL－12、TNF－α和GM－CSF），以激活CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而提供抗腫瘤作用。

肥大細(xì)胞

腫瘤相關(guān)肥大細(xì)胞（TAMC）在人類實(shí)體瘤中的預(yù)后價(jià)值尚不清楚，且存在爭(zhēng)議。然而，眾所周知，MCs通過釋放IL－1、IL－4、IL－6、IL－8、TNF－α、IFN－γ、TGF－β、MCP－3、MCP－4、白三烯B4（LTB4）和糜蛋白酶，可促進(jìn)炎癥、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，在肺癌小鼠模型中，前列腺素D2（PGD2）分泌與抑制血管生成和血管通透性相關(guān)。目前，已知它們與一些人類癌癥的良好預(yù)后相關(guān)，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌。

當(dāng)作為促腫瘤細(xì)胞激活時(shí)，TAMC能夠促進(jìn)：（1）腫瘤細(xì)胞的增殖和存活；（2） 通過分泌血管生成成分，包括IL－8、TNF－α、TGF－β、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF－2）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA），實(shí)現(xiàn)血管生成和淋巴管生成；（3） 通過釋放MMP、類胰蛋白酶和糜蛋白酶促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移；（4） TME免疫抑制。有趣的是，在這種情況下，腫瘤內(nèi)MCs與不良預(yù)后相關(guān)。它們具有促腫瘤活性，因?yàn)樗鼈兡軌蛲ㄟ^表達(dá)顯著更高水平的免疫抑制分子PD－L1來破壞人類胃癌的抗腫瘤免疫，從而抑制T細(xì)胞免疫。因此，在CRC患者、胃癌、PDAC、乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者中，MCs與較差的預(yù)后相關(guān)

巨噬細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在功能上是異質(zhì)性的，分為兩個(gè)主要亞群，M1和M2巨噬細(xì)胞。在對(duì)脂多糖（LPS）、IFN－γ和GM－CSF的反應(yīng)中，M1巨噬細(xì)胞經(jīng)歷經(jīng)典激活并優(yōu)先分泌抗菌分子和促炎細(xì)胞因子，包括活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和IL－6。M1巨噬細(xì)胞是抵抗微生物感染的第一道防線。M1巨噬細(xì)胞還保持強(qiáng)大的抗原呈遞能力，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1反應(yīng)。

相反，M2巨噬細(xì)胞受IL－4、IL－13、IL－10和CSF－1的作用經(jīng)歷選擇性激活，并優(yōu)先分泌抗炎細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）、IL－10以及蛋白酶（如精氨酸酶－1和MPPs）。M2巨噬細(xì)胞在限制免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和組織修復(fù)方面起著關(guān)鍵作用。因此，M2樣TAM的存在與促腫瘤活性相關(guān)，而M1樣TAM的存在與抗腫瘤活性相關(guān)。

TAM通過分泌促炎癥介質(zhì)，如TNF－α和ROS，創(chuàng)造有利于腫瘤啟動(dòng)的誘變微環(huán)境。

在非小細(xì)胞肺癌患者中，免疫檢查點(diǎn)配體PD－L1的表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中上調(diào)，其中富含M2樣TAM。機(jī)理研究表明，暴露于乳酸后，TAMs上PD－L1的表達(dá)上調(diào)。PD－L1與T細(xì)胞上PD－1的相互作用抑制了T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致免疫耐受。同時(shí)，TAM通過表達(dá)PD－L1和分泌抗炎細(xì)胞因子IL－10抑制CD4＋輔助性T細(xì)胞的擴(kuò)增。

另外， TAM通過分泌趨化因子CCL22以招募Treg，通過分泌TGF－β，來增強(qiáng)Treg的功能。人類TAM還分泌表皮生長(zhǎng)因子（EGF）以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。TAM均上調(diào)MMP，MMP降解間質(zhì)膠原，上調(diào)膠原的合成和組裝，以重塑TME，有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲。

樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是最有效的抗原呈遞細(xì)胞（APCs），連接先天免疫和適應(yīng)性免疫。DC在生理?xiàng)l件下具有表型和功能異質(zhì)性。作為對(duì)微生物感染的反應(yīng)，細(xì)胞外微生物蛋白通常被成熟DC吞噬或內(nèi)吞，并通過II類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈現(xiàn)給CD4＋T細(xì)胞。相反，胞漿微生物蛋白通常通過I類MHC分子呈現(xiàn)給CD8＋T細(xì)胞。滲透到TME中的DC包括處于不同發(fā)育階段的不同亞群。這些腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞根據(jù)樹突狀細(xì)胞亞群和腫瘤分期發(fā)揮免疫刺激或免疫抑制作用。

傳統(tǒng)DC（cDC）：cDC由兩個(gè)表型和功能不同的亞群組成。人cDC1表達(dá)CD11c、MHC－II、BDCA3、CD141、XCR1、CLEC9A和DNGR1。人cDC1表達(dá)toll樣受體（TLR）并分泌促炎性細(xì)胞因子，包括IL－12p70和IFN－α，以響應(yīng)感染誘導(dǎo)Th1反應(yīng)。cDC1刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，cDC1特異性基因標(biāo)記一直被用作癌癥患者的積極預(yù)后標(biāo)志物，cDC1在腫瘤中的存在與良好的臨床結(jié)果相關(guān)。

cDC2更豐富，表達(dá)CD11c、MHC－II、BDCA1、CD172a（SIRPα）、CD115（CSF－1R）和CD11b。人cDC2產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，如IL－10和IL－23，并將抗原呈遞給CD4＋輔助性T細(xì)胞，從而激活效應(yīng)性T細(xì)胞，包括Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞。cDC1啟動(dòng)dLN不同區(qū)域的CD8＋T細(xì)胞，而cDC2啟動(dòng)dLN不同區(qū)域的CD4＋T細(xì)胞。盡管cDC2激活的效應(yīng)T細(xì)胞主要是導(dǎo)致免疫耐受的Treg但在人類和小鼠模型中，cDC2基因標(biāo)記的表達(dá)與陽性預(yù)后相關(guān)。因此，cDC1和cDC2都有利于抗腫瘤免疫。

漿細(xì)胞樣DC（pDC）： 與分泌抗體的漿細(xì)胞具有相同形態(tài)的DC稱為pDC。人pDC為CD123＋CD303＋CD304＋CD11c?， 在應(yīng)對(duì)病毒感染時(shí)，pDC通過TLR識(shí)別病毒核酸，分泌I型干擾素IFN－α，并在抗病毒防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而腫瘤浸潤(rùn)性pDC會(huì)導(dǎo)致IFN－α的減少并維持了體內(nèi)FoxP3＋Tregs的擴(kuò)增，促進(jìn)了免疫耐受和腫瘤的進(jìn)展。此外，黑色素瘤患者中的pDC表達(dá)吲哚胺2，3－雙加氧酶，可消耗色氨酸， 導(dǎo)致T細(xì)胞無能和免疫耐受。表明pDC可誘導(dǎo)免疫抑制性免疫反應(yīng)。

除了免疫抑制作用外，一些研究表明pDC可誘導(dǎo)免疫刺激反應(yīng)。CD123＋pDC位于原發(fā)性黑色素瘤的瘤周區(qū)域，與CD8＋T細(xì)胞密切接觸。功能分析顯示，人和小鼠pDC均能激發(fā)CD8＋T細(xì)胞，導(dǎo)致其活化并分化為細(xì)胞溶解性和產(chǎn)生IFN－γ的效應(yīng)T細(xì)胞，并使體內(nèi)腫瘤消退。

TME的人CD2highpDC表達(dá)高水平的顆粒酶B、TRAIL和溶菌酶，限制腫瘤細(xì)胞的增殖并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的接觸依賴性殺傷。此外，CD2highPDC也能有效分泌IL－12p40，它能刺激幼稚T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞擴(kuò)增和免疫反應(yīng)。因此，pDC在腫瘤發(fā)展過程中既發(fā)揮促腫瘤作用，又發(fā)揮抗腫瘤作用。

單核細(xì)胞源性DC（MoDC）： 作為對(duì)感染的反應(yīng)，循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織并分化為DC， 這些DC稱為MoDC或炎性DC（inf DC），在人類中表達(dá)CD1a、BDCA1、CD11c、MHC II和CD64。在某些癌癥的TME中觀察到MoDC，MODC能夠有效表達(dá)TNF－α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）， iNOS介導(dǎo)產(chǎn)生的NO抑制T細(xì)胞增殖，表明MoDCs誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)。此外，在淋巴瘤小鼠模型中，過繼轉(zhuǎn)移的CD8＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用依賴于DC表達(dá)的一氧化氮合酶2（NOS2），提示MODC具有免疫刺激作用。因此，MoDC在腫瘤中的功能需要進(jìn)一步研究。

NK細(xì)胞

NK細(xì)胞可以自發(fā)發(fā)揮作用，而無需事先致敏。此外，它們?cè)诩?xì)胞觸發(fā)時(shí)快速產(chǎn)生IFN－γ和TNF－α的能力，導(dǎo)致對(duì)致癌轉(zhuǎn)化的早期反應(yīng)。因此，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的即時(shí)干預(yù)，包括其促進(jìn)炎癥發(fā)生的作用，與它們積極參與腫瘤的免疫監(jiān)測(cè)有關(guān)。

NK細(xì)胞通過其細(xì)胞毒性反應(yīng)參與溶瘤作用，NK細(xì)胞的效應(yīng)免疫反應(yīng)涉及多種細(xì)胞因子（IFN－γ、IL－10、IL－5、IL－13、TNF－α和GM－CSF）和趨化因子（MIP－1α、MIP－1β、IL－8和CCL5）的分泌。值得注意的是，NK細(xì)胞表達(dá)的CD96、CD161和CD244等分子可以作為共受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞溶解活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，IFN－γ是NK最常見的細(xì)胞因子之一，是NK通過激活其表面受體NKG2D分泌的，在抗腫瘤活性中起著關(guān)鍵作用。

盡管NK細(xì)胞在抗腫瘤活性方面的貢獻(xiàn)眾所周知，但由于TME試圖逃避NK細(xì)胞監(jiān)測(cè)的影響，它們可以被調(diào)節(jié)并表現(xiàn)為促腫瘤表型。其作為促腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制與免疫編輯和免疫抑制有關(guān)。

一方面， TME對(duì)NK受體有影響，一項(xiàng)研究表明，中和TME恢復(fù)了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，增強(qiáng)了NKG2D的表達(dá)；另一方面， TME通過耐受性免疫細(xì)胞（如Treg、MDSCs、TAMs）以及可溶性因子（如PGE2、TGF－β、IL－6等）誘導(dǎo)免疫抑制環(huán)境，這些都會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的功能障礙。在這種情況下，TME的免疫抑制作用會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞以促腫瘤的方式發(fā)揮作用，有研究在一些CRC患者中報(bào)告此類情況。

B細(xì)胞

自20世紀(jì)70年代以來，人們普遍認(rèn)為B細(xì)胞只具有促腫瘤功能，因?yàn)樵谝恍┬∈竽Ｐ椭校珺細(xì)胞抗體的行為可能有利于癌癥的發(fā)生和擴(kuò)散。然而，近年來，進(jìn)一步的研究顯示了其在抗腫瘤免疫中的作用。事實(shí)上，在對(duì)54個(gè)癌癥研究的分析中，有50％的研究報(bào)告對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞的預(yù)后影響呈陽性，其余9％為不良，41％中性。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，TIL B細(xì)胞被認(rèn)為是僅次于CD8＋TIL的第二個(gè)最佳疾病預(yù)后預(yù)測(cè)因子。此外，TILs B細(xì)胞還能夠在癌癥環(huán)境中表現(xiàn)出抗原驅(qū)動(dòng)的克隆擴(kuò)增、類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟。

TIL B細(xì)胞和腫瘤內(nèi)產(chǎn)生的抗體可通過以下機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤活性：（1）向CD4＋和CD8＋T細(xì)胞呈遞腫瘤源性抗原；（2） 改變其抗原靶點(diǎn)對(duì)癌細(xì)胞的功能；（3） 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的調(diào)理作用，導(dǎo)致通過DC上的Fcγ受體攝取抗原，并增強(qiáng)DC的呈遞作用；（4） 激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)；（5） 通過ADCC，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活化；（6） 通過ADCP發(fā)揮作用；（7） 產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答的IFN－γ和IL－12；（8） 通過顆粒酶B和TRAIL殺死腫瘤細(xì)胞。

在促腫瘤方面，B細(xì)胞可以通過IL－10的產(chǎn)生激活補(bǔ)體，從而誘導(dǎo)促腫瘤活性。促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和進(jìn)展的機(jī)制之一是癌癥中免疫復(fù)合物的生成，免疫復(fù)合物可由抗腫瘤抗體生成。此外，巨噬細(xì)胞也可以被激活，并通過促炎介質(zhì)與先前由B細(xì)胞生成的免疫復(fù)合物結(jié)合，促進(jìn)促腫瘤活性。

關(guān)于細(xì)胞因子的產(chǎn)生，B細(xì)胞衍生的免疫抑制細(xì)胞因子可以抑制CD8＋CTL和NK細(xì)胞功能。這些細(xì)胞因子包括：IL－10、TGF－β、IL－35、IL－21和TNF－β。此外，Breg細(xì)胞還能夠產(chǎn)生腺苷，參與抑制T細(xì)胞活化。在最近的研究中，較高水平的Breg細(xì)胞表明，尿路上皮性膀胱癌和胃癌患者預(yù)后不良。

CD4＋T細(xì)胞

Th細(xì)胞作為免疫反應(yīng)的中央?yún)f(xié)調(diào)器，在細(xì)胞免疫反應(yīng)的放大和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。關(guān)于腫瘤，Th細(xì)胞具有多方面的作用：（1）通過分泌細(xì)胞因子，如IFN－γ和TNF－α，幫助B、NK細(xì)胞和CD8＋CTL；（2）支持體液和細(xì)胞毒性反應(yīng)；以及（3）直接抗腫瘤活性。由于這些特點(diǎn)，它們?cè)诎l(fā)展和維持有效的抗腫瘤免疫、調(diào)節(jié)針對(duì)癌癥的適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及作為腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子方面的基本作用毋庸置疑。此外，它們也是免疫治療的靶點(diǎn)，重點(diǎn)在于它們激活CD8＋CTL反應(yīng)的能力。

在促腫瘤方面，CD4＋T細(xì)胞可能受TME的影響，產(chǎn)生支持腫瘤生存的促腫瘤功能的細(xì)胞因子。它們可能與其他類型的細(xì)胞聯(lián)合作用，如MDSCs、TAMs。此外，由于其可塑性可以轉(zhuǎn)化為Treg，Th1－Treg轉(zhuǎn)化是小鼠和人類肺癌的特征。

Th2細(xì)胞主要與促腫瘤活性有關(guān)。它們通過增強(qiáng)血管生成、抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫殺死腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。Th2介導(dǎo)的免疫中有一些關(guān)鍵因素可以發(fā)揮促腫瘤作用，例如嗜酸性粒細(xì)胞（IL－10抑制CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解）、IL－13（NKT細(xì)胞衍生的IL－13抑制CTL激活）；2型CD8＋T細(xì)胞（分泌IL－10的Tc2細(xì)胞）、B細(xì)胞（通過IL－10分泌和免疫復(fù)合物的形成抑制CTL介導(dǎo)的腫瘤清除）。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是另一種Th亞群，其特點(diǎn)是在同種狀態(tài)和炎癥中都具有免疫抑制活性和耐受功能。由于本質(zhì)上被認(rèn)為是免疫抑制性的，它們本身并不像傳統(tǒng)T細(xì)胞那樣具有抗腫瘤活性。它們被認(rèn)為是TME的支持，因?yàn)槠淇梢酝ㄟ^IL－10和TGF－β的產(chǎn)生抑制TME中的抗腫瘤免疫效應(yīng)器反應(yīng)。

CD8＋T細(xì)胞

CD8＋T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，通過MHC－I特異性識(shí)別APC呈遞的抗原肽后，原始CD8＋T細(xì)胞被激活，然后分化為細(xì)胞毒性效應(yīng)T細(xì)胞。它們通過細(xì)胞毒性作用執(zhí)行效應(yīng)器功能，導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。與NK細(xì)胞類似，CD8＋T細(xì)胞可以順序結(jié)合和攻擊多個(gè)靶細(xì)胞。因此，它們殺死腫瘤細(xì)胞的能力使它們?cè)诳鼓[瘤免疫中起著關(guān)鍵作用。

在促腫瘤方面，CD8＋T細(xì)胞有多個(gè)亞群（Tc1、Tc2、Tc9、Tc17、Tc22），但并非所有亞群都具有細(xì)胞毒性功能。Tc17細(xì)胞（以IL－17A、IL－17F、IL－21、IL－22產(chǎn)生和低水平顆粒酶B為特征）在不同的癌癥中表現(xiàn)出雙重作用，在食管鱗癌患者表現(xiàn)為抗腫瘤，而在HNSCC患者中表現(xiàn)為促腫瘤活性。此外，低Tc1／Tc2比率與涎腺腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)。Tc22增加IL－22與促腫瘤活性呈正相關(guān)，因?yàn)樗�能夠誘導(dǎo)移植相關(guān)SSC患者的腫瘤生長(zhǎng)。

TME影響和調(diào)節(jié)的另一個(gè)機(jī)制是“CD8＋T細(xì)胞耗竭”。這一過程導(dǎo)致效應(yīng)器功能逐漸喪失，從而產(chǎn)生缺陷激活的腫瘤特異性T細(xì)胞。這種效應(yīng)器功能的缺失涉及TNF－α、IFN－γ的缺失［519］和免疫檢查點(diǎn)分子的高水平表達(dá)，。因此，由于存在免疫耐受和免疫抑制機(jī)制，腫瘤特異性耗竭的T細(xì)胞無法在晚期控制腫瘤進(jìn)展。

小結(jié)

目前，眾所周知，免疫系統(tǒng)能夠通過其抗腫瘤免疫殺死腫瘤和轉(zhuǎn)化細(xì)胞。然而，通過一種稱為“癌癥免疫編輯”的過程，這種能力可能會(huì)受到損害，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞可以逃避免疫監(jiān)視，從而觸發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。在這個(gè)過程中，為了生存，腫瘤創(chuàng)造了免疫抑制性的微環(huán)境，使本來具有抗腫瘤作用的免疫細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為功能障礙、旁觀者甚至促腫瘤細(xì)胞

在這種情況下，TME和免疫細(xì)胞以雙向方式影響彼此的命運(yùn)。因此，TME已成為癌癥生物學(xué)中最重要的研究領(lǐng)域之一。更好地理解免疫逃避過程以及免疫細(xì)胞與TME之間的關(guān)系，可能有助于我們開發(fā)藥物控制免疫細(xì)胞，終結(jié)腫瘤的免疫逃避。

參考文獻(xiàn)：

1．Heterogeneous Myeloid Cells in Tumors． Cancers（Basel）． 2021 Aug； 13（15）： 3772．

2． Dual Effect of Immune Cells within TumourMicroenvironment： Pro－ and Anti－Tumour Effects and Their Triggers． Cancers（Basel）． 2022 Apr； 14（7）： 1681．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的“兩面性”