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引言

癌細(xì)胞表觀遺傳學(xué)和生長動力學(xué)的改變導(dǎo)致細(xì)胞外分泌多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子控制免疫細(xì)胞的活性，使其有利于腫瘤生長。其中，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌是招募免疫抑制細(xì)胞的主要因素。腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子招募其他免疫抑制細(xì)胞，并負(fù)責(zé)效應(yīng)免疫細(xì)胞的表型和功能轉(zhuǎn)換，使其支持腫瘤的發(fā)展。表型轉(zhuǎn)換的免疫細(xì)胞進一步提高免疫抑制細(xì)胞因子的水平，并使腫瘤環(huán)境抵抗抗腫瘤免疫細(xì)胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg細(xì)胞是調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的主要來源。

在廣泛的免疫抑制細(xì)胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多種癌癥的腫瘤環(huán)境中占主導(dǎo)地位，主要負(fù)責(zé)免疫抑制。這些細(xì)胞因子改變先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的命運，并調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生長和增殖能力。同時，免疫抑制細(xì)胞因子也改變了幼稚免疫細(xì)胞的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，有利于免疫抑制細(xì)胞譜系的形成。此外，這些細(xì)胞因子可以直接作用于細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞，并抑制其效應(yīng)器功能和增殖。

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一、IL-10

IL-10是一種多功能的免疫抑制細(xì)胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)和血管生成功能。IL-10由癌細(xì)胞和幾種免疫細(xì)胞分泌，包括髓系和淋巴細(xì)胞。已有證據(jù)表明IL-10具有促進腫瘤和抑制腫瘤的雙重功能。一方面，IL-10通過下調(diào)癌細(xì)胞和APC上的MHC表達(dá)來抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化，從而阻止抗原特異性T細(xì)胞識別癌細(xì)胞。

另一方面，高劑量的IL-10可增強CD8+T細(xì)胞的增殖及其細(xì)胞毒性活性。某些炎性細(xì)胞因子和條件可能會促進組織損傷和腫瘤發(fā)生，IL-10可以抑制這些炎癥狀態(tài)，從而防止隨后的腫瘤發(fā)生。最近的研究表明，基于西妥昔單抗的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通過阻止樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞凋亡，顯示出強大的抗腫瘤作用。CmAb-IL10與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合應(yīng)用顯示，晚期腫瘤小鼠的抗腫瘤免疫力得到明顯改善。因此，有必要根據(jù)具體癌癥類型和患者亞群的具體情況，通過抑制或促進IL-10通路來評估潛在的治療干預(yù)。

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二、TGF-β

TGF-β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，通過不同的機制對免疫應(yīng)答產(chǎn)生廣泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的分化和功能，所有這些都提供重要的抗腫瘤反應(yīng)。此外，TGF-β還通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能，增強免疫耐受和腫瘤逃避。TGF-β通過抑制或刺激細(xì)胞增殖來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的命運，從而影響胸腺和外周T細(xì)胞的發(fā)育。

TGF-β在TME中起著雙重作用，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中，TGF-β途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移，具有促腫瘤作用。當(dāng)促腫瘤功能壓倒細(xì)胞中TGF-β信號的抗腫瘤作用時，它將以一致的方式作為腫瘤促進劑發(fā)揮作用。

盡管有許多因素增加了TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜性，但在腫瘤治療中TGF-β信號靶向藥物顯示出了強大的活性。這些特異性或非特異性藥物包括靶向TGF-β受體的小分子、反義寡核苷酸、疫苗、中和抗體以及受體IgG-Fc融合蛋白。

Galunsertib（LY2157299）是第一個進入臨床試驗的小分子阻斷劑，它抑制TGF-βRI激酶。在一項1/2期臨床試驗中，與安慰劑吉西他濱相比，Galunisertib聯(lián)合吉西他濱治療PAC患者的OS明顯改善。TEW-7197是另一種TGF-βRI激酶抑制劑。

GC-1008（fresolimumab）是一種能中和TGF-β所有亞型的人源單克隆抗體。M7824（Bintrafusp-alfa）是一種由抗PD-L1的抗體和TGF-βRII分子的胞外段組成的雙功能分子，可以“捕獲”在TME中的TGF-β。ABBV-151影響TGF-β主動釋放的復(fù)雜過程是另一種治療干預(yù)手段�？笹ARP抗體ABBV-151阻斷其與LAP的結(jié)合顯著減緩乳腺癌細(xì)胞系的肺轉(zhuǎn)移。

Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一種治療性、基因修飾的異基因腫瘤細(xì)胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF-β2 mRNA的產(chǎn)生。雖然針對NSCLC的3期試驗沒有達(dá)到預(yù)定的臨床終點，但額外的分析表明在患者亞群中取得了令人鼓舞的結(jié)果，在一線化療結(jié)束后12周內(nèi)隨機使用Lucanix治療的患者中，觀察到OS的顯著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA區(qū)域的反義互補物，通過下調(diào)TGF-β2 mRNA發(fā)揮抑制作用。在一項2期研究中，與標(biāo)準(zhǔn)化療治療相比，使用10 mM trabedersen治療的復(fù)發(fā)/難治性晚期膠質(zhì)瘤患者的2年生存率更高。

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三、IL-4

IL-4

主要作用于Th2細(xì)胞的譜系特異性分化和體液免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。除嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞外，IL-4主要由Th2細(xì)胞通過自分泌信號分泌。IL-4在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著多種作用，并具有免疫抑制和抗腫瘤活性。研究表明，在結(jié)腸癌和乳腺癌小鼠模型中，阻斷IL-4可減少特定腫瘤微環(huán)境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。此外，阻斷IL-4可提高抗OX40免疫治療的反應(yīng)性。在非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中進行的類似研究表明，阻斷IL-4可通過腫瘤抗原特異性樹突狀細(xì)胞增加IL-12的生成，從而增強效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤和增殖，并減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。此外，在間變性甲狀腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失可增強抗腫瘤免疫和總體存活率，且無任何明顯毒性。研究表明，IL-4是一個新的治療靶點，阻斷可以減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，提高傳統(tǒng)癌癥治療的療效。因此，與其他免疫抑制性細(xì)胞因子類似，IL-4是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能單獨或與當(dāng)前有效治療癌癥患者的治療方案相結(jié)合，是一個有吸引力的免疫治療靶點。

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四、IL-35

與IL-10、TGF-β和IL-4相比，IL-35是一種異二聚體且相對較新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，屬于IL-12家族細(xì)胞因子，由p35和EBi3亞單位組成。IL-35已被證明在良性和惡性腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括肝細(xì)胞癌、晚期乳腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究證明IL-35主要由Tregs產(chǎn)生，近年來，腫瘤細(xì)胞中IL-35的表達(dá)逐漸得到證實。

在體內(nèi)，IL-35通過增強其他細(xì)胞因子的分泌，如IL-6和G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子），促進腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移。IL-35還抑制多種細(xì)胞因子，包括IFN-γ，以實現(xiàn)促腫瘤效應(yīng)。積累的數(shù)據(jù)表明，IL-35可以參與TME中惡性腫瘤細(xì)胞與周圍免疫細(xì)胞之間的相互作用，誘導(dǎo)免疫抑制環(huán)境并限制有效抗腫瘤免疫反應(yīng)的參與。隨著多種IL-35+免疫細(xì)胞類型如M1 TAM和DC的發(fā)現(xiàn)和分離，目前的證據(jù)表明，腫瘤源性IL-35廣泛參與不同細(xì)胞環(huán)境的促腫瘤特性，可能是通過抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）浸潤和效應(yīng)細(xì)胞增殖�？偟膩碚f，惡性腫瘤細(xì)胞以及周圍基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-35有助于腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫抑制，從而支持腫瘤的持續(xù)生長和轉(zhuǎn)移。

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結(jié)語

細(xì)胞因子在決定腫瘤發(fā)生命運的腫瘤免疫微環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。這些免疫抑制細(xì)胞因子限制抗腫瘤免疫細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能，改變其可塑性，并將其轉(zhuǎn)化為抑制表型。由于受限制的滲透或缺乏效應(yīng)免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫檢查點抑制劑無法發(fā)揮最佳效果。因此，靶向或消耗這些細(xì)胞因子具有顯著的臨床益處。幾種細(xì)胞因子在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮免疫抑制作用，具體取決于腫瘤類型和腫瘤免疫環(huán)境。最近的多項研究顯示，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35，這些細(xì)胞因子在限制抗腫瘤免疫和腫瘤生長進展中發(fā)揮重要作用。阻斷IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性細(xì)胞因子可能在使腫瘤對常規(guī)和免疫療法敏感方面發(fā)揮顯著的效果，從而激活抗腫瘤免疫，并控制腫瘤發(fā)生。

參考資料：

1.Tumorpromoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancerimmunotherapy. SAGE Open Med. 2022; 10: 20503121211069012.

2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101.

3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332.

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中的免疫抑制性細(xì)胞因子